第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別，但都可抑制體內(nèi)前列腺素（prostaglandin ，PG）的生物合成，目前認(rèn)為這是它們共同作用的基礎(chǔ)（圖20-1）。由于其特殊的抗炎作用，故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）。乙酰水楊酸是這類藥物的代表，因此有人將這類藥物稱為乙酰水楊酸類藥物。它們有以下三項(xiàng)共同作用。
圖20-1 自膜磷脂生成的各種物質(zhì)
及其作用以及抗炎藥的作用部位示意圖
PLA2-磷脂酶A2；NSAIDS-非甾體抗炎藥；PAF-血小板活化因子；
5-HPETE-5-氫過氧化二十碳四烯酸；12HETE-12-羥二十碳四
烯酸；Lipoxin-脂氧素；PGI2-前列環(huán)素；PG-前列腺素；TXA2-
血栓素A2；LT-白三烯
1.解熱作用 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥能降低發(fā)熱者的體溫，而對(duì)體溫正常者幾無影響。這和氯丙嗪對(duì)體溫的影響不同，在物理降溫配合下，氯丙嗪能使正常人體溫降低。
下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞通過對(duì)產(chǎn)熱及散熱兩個(gè)過程的精細(xì)調(diào)節(jié)，使體溫維持于相對(duì)恒定水平（正常人為37℃左右）。傳染病之所以發(fā)熱，是由于病原體及其毒素刺激中性粒細(xì)胞，產(chǎn)生與釋放內(nèi)熱原，可能為白介素-1（IL-1），后者進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，將調(diào)定點(diǎn)提高至37℃以上，這時(shí)產(chǎn)熱增加，散熱減少，因此體溫升高。其他能引起內(nèi)熱原釋放的各種因素也都可引起發(fā)熱。內(nèi)熱原并非直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)證明，全身組織的多種PG都有致熱作用，微量PG注入動(dòng)物腦室內(nèi)，可引起發(fā)熱，其中PGE2致熱作用最強(qiáng)；其他致熱物質(zhì)引起發(fā)熱時(shí)，腦脊液中PG樣物質(zhì)含量增高數(shù)倍。這說明內(nèi)熱原可能使中樞合成與釋放PG增多，PG再作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起發(fā)熱。解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)內(nèi)熱原引起的發(fā)熱有解熱作用，但對(duì)直接注射PG引起的發(fā)熱則無效。因此認(rèn)為它們是通過抑制中樞PG合成而發(fā)揮解熱作用的。治療濃度的解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶），減少PG的合成，而且它們對(duì)該酶活性抑制程度的大小與它們的藥理作用強(qiáng)弱相一致。這類藥物只能使發(fā)熱者體溫下降，而對(duì)正常體溫沒有影響，也支持這一觀點(diǎn)。
發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，而且熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)。故對(duì)一般發(fā)熱患者可不必急于使用解熱藥；但熱度過高和持久發(fā)熱消耗體力，引起頭痛、失眠、譫妄、昏迷、小兒高熱易發(fā)生驚厥，嚴(yán)重者可危及生命，這時(shí)應(yīng)用解熱藥可降低體溫，緩解高熱引起的并發(fā)癥。但解熱藥只是對(duì)癥治療，因此仍應(yīng)著重病因治療。
2.鎮(zhèn)痛作用解熱鎮(zhèn)痛藥僅有中等程度鎮(zhèn)痛作用，對(duì)各種嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效；對(duì)臨床常見的慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生欣快感與成癮性，故臨床廣泛應(yīng)用。
本類藥物鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。在組織損傷或發(fā)炎時(shí)，局部產(chǎn)生與釋放某些致痛化學(xué)物質(zhì)（也是致炎物質(zhì)）如緩激肽等，同時(shí)產(chǎn)生與釋放PG.緩激肽作用于痛覺感受器引起疼痛；PG則可使痛覺感受器對(duì)緩激肽等致痛物質(zhì)的敏感性提高。因此，在炎癥過程中，PG的釋放對(duì)炎性疼痛起到了放大作用，而PG（E1、E2及F2a）本身也有致痛作用。解熱鎮(zhèn)痛藥可防止炎癥時(shí)PG的合成，因而有鎮(zhèn)痛作用。這說明為何這類藥物對(duì)尖銳的一過性刺痛（由直接刺激感覺神經(jīng)末梢引起）無效，而對(duì)持續(xù)性鈍痛（多為炎性疼痛）有效。但它們部分地通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的可能性也不能排除。
3.抗炎作用大多數(shù)解熱鎮(zhèn)痛藥都有抗炎作用，對(duì)控制風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀有肯定療效，但不能根治，也不能防止疾病發(fā)展及合并癥的發(fā)生。PG還是參與炎癥反應(yīng)的活性物質(zhì)，將極微量（ng水平）PGE2皮內(nèi)或靜脈或動(dòng)脈內(nèi)注射，均能引起炎癥反應(yīng)；而發(fā)炎組織（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）中也有大量PG存在；PG與緩激肽等致炎物質(zhì)有協(xié)同作用。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制炎癥反應(yīng)時(shí)PG的合成，從而緩解炎癥。
常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為水楊酸類、苯胺類、吡唑酮類及其他有機(jī)酸等四類。各類藥物均具有鎮(zhèn)痛作用，但在抗炎作用方面則各具特點(diǎn)，如乙酰水楊酸和吲哚美辛的抗炎作用較強(qiáng)，某些有機(jī)酸的抗炎作用中等，而苯胺類幾無抗炎作用。
第一節(jié) 水楊酸類
水楊酸類（salicylates）藥物包括乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）和水楊酸鈉（sodium salicylate）。水楊酸本身因刺激性大，僅作外用，有抗真菌及溶解角質(zhì)的作用。本類藥物中最常用的是乙酰水楊酸。
乙酰水楊酸
乙酰水楊酸又稱阿司匹林（aspirin）。
「體內(nèi)過程」口服后，小部分在胃、大部分在小腸吸收。0.5～2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。在吸收過程中與吸收后，迅速被胃粘膜、血漿、紅細(xì)胞及肝中的酯酶水解為水楊酸。因此，乙酰水楊酸血漿濃度低，血漿t1/2短（約15分鐘）。水解后以水楊酸鹽的形式迅速分布至全身組織。也可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔及腦脊液，并可通過胎盤。水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，可達(dá)80%～90%.水楊酸經(jīng)肝藥本酶代謝，大部分代謝物與甘氨酸結(jié)合，少部分與葡萄糖醛酸結(jié)合后，自腎排泄。
肝對(duì)水楊酸的代謝能力有限。口服小劑量乙酰水楊酸（1g以下）時(shí)，水解生成的水楊酸量較少，其代謝按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，水楊酸血漿t1/2約2～3小時(shí)；但當(dāng)乙酰水楊酸劑量≥1g時(shí)，水楊酸生成量增多，甘氨酸、葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)已達(dá)到飽和，水楊酸的代謝即從一級(jí)動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，水楊酸血漿t1/2延長為15～30小時(shí)，如劑量再增大，血中游離水楊酸濃度將急劇上升，可突然出現(xiàn)中毒癥狀。
長期大量用藥治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，為保證用藥的有效性與安全性，劑量應(yīng)漸增，并應(yīng)根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)及血藥濃度監(jiān)測(cè)，據(jù)此以確定給藥劑量及間隔時(shí)間，并在治療過程中經(jīng)常調(diào)整劑量。
服用劑量較小時(shí)，尿中排泄的主要是與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合物，也有小部分以水楊酸鹽排出。但當(dāng)劑量大時(shí)，結(jié)合反應(yīng)已飽和，就有大量水楊酸鹽排出，此時(shí)，尿液pH的變化對(duì)水楊酸鹽排泄量的影響很大，在堿性尿時(shí)可排出85%；而在酸性尿時(shí)則僅5%.這是由于堿性尿中，水楊酸鹽解離增多，再吸收減少而排出增多；尿呈酸性時(shí)則相反。故同時(shí)服用碳酸氫鈉可促進(jìn)其排泄，降低其血濃度。
「藥理作用及臨床應(yīng)用」
1.解熱鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕有較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等；抗炎抗風(fēng)濕作用也較強(qiáng)，可使急性風(fēng)濕熱患者于24～48小時(shí)內(nèi)退熱，關(guān)節(jié)紅、腫及劇痛緩解，血沉下降，患者主觀感覺好轉(zhuǎn)。由于控制急性風(fēng)濕熱的療效迅速而確實(shí)，故也可用于鑒別診斷。對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也可迅速鎮(zhèn)痛，消退關(guān)節(jié)炎癥，減輕關(guān)節(jié)損傷，目前仍是首選藥。用于抗風(fēng)濕最好用至最大耐受劑量，一般成人每日3～5g，分4次于飯后服。
2.影響血栓形成 血栓素（TXA2）是強(qiáng)大的血小板釋放ADP及聚集的誘導(dǎo)劑，乙酰水楊酸能使PG合成酶（環(huán)加氧酶）活性中心的絲氨酸乙�；Щ�，因而減少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高濃度時(shí)，乙酰水楊酸也能抑制血管壁中PG合成酶，減少了前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理對(duì)抗劑，它的合成減少可能促進(jìn)血栓形成。實(shí)驗(yàn)證明，血小板中PG合成酶對(duì)乙酰水楊酸的敏感性遠(yuǎn)較血管中PG合成酶為高，因而建議采用小劑量（每日口服75mg）用于防止血栓形成。治療缺血性心臟病、包括穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛及進(jìn)展性心肌梗塞患者能降低病死率及再梗塞率。此外，應(yīng)用于血管形成術(shù)及旁路移植術(shù)也有效。對(duì)一過性腦缺血發(fā)作者，服用小劑量乙酰水楊酸（30～50mg），可防止腦血栓形成。
「不良反應(yīng)」短期服用副作用少；長期大量抗風(fēng)濕則有不良反應(yīng)。
1.胃腸道反應(yīng)最為常見�？谌】芍苯哟碳の刚衬ぃ鹕细共贿m、惡心、嘔吐。血濃度高則刺激延腦催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)（CTZ），也可致惡心及嘔吐。較大劑量口服（抗風(fēng)濕治療）可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血（無痛性出血）；原有潰瘍病者，癥狀加重。飯后服藥，將藥片嚼碎，同服抗酸藥如碳酸鈣，或服用腸溶片可減輕或避免以上反應(yīng)。內(nèi)源性PG對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，如將PGE2與乙酰水楊酸同服，可減少后者引起的胃出血，其療效與PGE2的劑量成比例，提示乙酰水楊酸致潰瘍可能與它抑制胃粘膜合成PG有關(guān)。胃潰瘍患者禁用。
2.凝血障礙一般劑量乙酰水楊酸就可抑制血小板聚集，延長出血時(shí)間。大劑量（5g/日以上）或長期服用，還能抑制凝血酶元形成，延長凝血酶元時(shí)間，維生素K可以預(yù)防。嚴(yán)重肝損害、低凝血酶元血癥、維生素K缺乏等均應(yīng)避免服用乙酰水楊酸。手術(shù)前一周應(yīng)停用。
3.過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。某些哮喘患者服乙酰水楊酸或其他解熱鎮(zhèn)痛藥后可誘發(fā)哮喘，稱為“阿司匹林哮喘”，它不是以抗原-抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)的過敏反應(yīng)，而與它們抑制PG生物合成有關(guān)。因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)居于優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素治療“阿司匹林哮喘”無效。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用乙酰水楊酸。
4.水楊酸反應(yīng) 乙酰水楊酸劑量過大（5g/日）時(shí)，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退，總稱為水楊酸反應(yīng)，是水楊酸類中毒的表現(xiàn)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)，甚至精神錯(cuò)亂。嚴(yán)重中毒者應(yīng)立即停藥，靜脈滴入碳酸氫鈉溶液以堿化尿液，加速水楊酸鹽自尿排泄。
5.瑞夷（Reye）綜合征據(jù)報(bào)道患病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險(xiǎn)，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。
「藥物相互作用」本藥與雙香豆素合用時(shí)，因從血漿蛋白結(jié)合部位置換后者，提高游離型雙香豆素血濃度，增強(qiáng)其抗凝作用，易致出血。本藥也可置換甲磺丁脲，增強(qiáng)其降血糖作用，易致低血糖反應(yīng)。與腎上腺皮質(zhì)激素合用，也因蛋白置換而使激素抗炎作用增強(qiáng)，但誘發(fā)潰瘍的作用也增強(qiáng)。本藥妨礙甲氨蝶呤從腎小管分泌而增強(qiáng)其毒性。與呋塞米合用，因競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少，造成蓄積中毒。
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