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第二十三章　抗慢性心功能不全藥

    慢性心功能不全又稱(chēng)充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。在血流動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿(mǎn)足全身組織的需要。心功能受幾種生理因素的影響，如心收縮性，心率、前、后負(fù)荷及心肌氧耗量等。CHF時(shí)收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷增高，氧耗量增加。

    近年發(fā)現(xiàn)CHF時(shí)既有心調(diào)節(jié)機(jī)制的變化，也有心β-腎上腺素受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化。

    1.交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 這是CHF發(fā)病過(guò)程中早期的代償機(jī)制，是一種快速調(diào)節(jié)�；颊呓桓猩窠�(jīng)活性增高，血中去甲腎上腺素濃度升高，從而使心肌收縮性增高，心率加快，血管收縮以維持血壓，這都起到代償作用。久后心肌氧耗量增加，后負(fù)荷增加，心工作加重，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)。

    2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活這一系統(tǒng)對(duì)循環(huán)的調(diào)節(jié)較為緩慢。癥狀明顯的患者血漿腎素活性升高，血中血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）含量升高。RAAS的激活將強(qiáng)烈收縮血管，久之也將造成惡性循環(huán)。醛固酮增多促進(jìn)水腫，ATⅡ還能促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，加重發(fā)病過(guò)程。

    3.精氨酸加壓素分泌增加輕癥患者血中精氨酸加壓素濃度已有升高，能促使外周血管收縮，既有利地維持血壓，又不利地惡化病情，可能參與了CHF晚期的發(fā)病過(guò)程。

    4.其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化 心房排鈉因子（ANF）有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕度、重度患者血中ANF含量增多，可能有緩解病情的功效。前列腺素E2、I2也是重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)，在CHF患者血中其濃度增高，也起到緩解發(fā)病過(guò)程的作用。內(nèi)皮依賴(lài)性松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO），能明顯擴(kuò)張血管。實(shí)驗(yàn)性心衰犬體內(nèi)EDRF減少。內(nèi)皮素在CHF患者體內(nèi)含量增多，可能參與血管收縮過(guò)程，但二者確切的發(fā)病學(xué)意義，尚待研究。

    5.心細(xì)胞β1-受體的密度下降。CHF患者心肌細(xì)胞的β1-受體由占心肌腎上腺素受體的70%～80%降為50%，即β1-受體下調(diào)，這是受體長(zhǎng)期與較高濃度去甲腎上腺素相接觸的結(jié)果，也是使心免受過(guò)量Ca2+負(fù)荷之害的一種保護(hù)機(jī)制。CHF時(shí)β1-受體與G蛋白脫偶聯(lián)，興奮性Gs量減少，抑制性Gi量增多，同時(shí)腺苷酸環(huán)化酶活性下降，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，但G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶的變化是原發(fā)還是繼發(fā)也待研究。

    從上述多種調(diào)節(jié)機(jī)制和β1-受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化來(lái)看，現(xiàn)較重視CHF發(fā)病中的神經(jīng)內(nèi)分泌因素。治療上除用正性肌力藥加強(qiáng)收縮性，用擴(kuò)管藥及利尿藥降低前、后負(fù)荷外，現(xiàn)也注意用血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）以糾正RAAS的激活，取得較好的治療效果。

    本章將分別介紹強(qiáng)心甙，非甙類(lèi)正性肌力作用藥，血管舒張藥及ACEI在CHF中的應(yīng)用，利尿藥則詳見(jiàn)第二十七章。

    第一節(jié)　強(qiáng)心甙

    強(qiáng)心甙（cardiac glycosides）是一類(lèi)有強(qiáng)心作用的甙類(lèi)化合物，它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些心律失常。

    「來(lái)源及化學(xué)」強(qiáng)心甙來(lái)源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱(chēng)洋地黃類(lèi)（digitalis）藥物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地黃毒甙（digitoxin）。

    強(qiáng)心甙由糖和甙元結(jié)合而成。甙元由甾核與不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。甾核上C3、C14、C17位都有重要取代基。C3位β構(gòu)型的羥基是甾核與糖相結(jié)合的位點(diǎn)，脫糖后此羥基轉(zhuǎn)為α構(gòu)型，甙元即失去作用；C14必有一個(gè)β構(gòu)型羥基，缺此則甙元失效；C17聯(lián)結(jié)β構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)若是飽和或被打開(kāi)，就會(huì)減弱或取消甙元作用。

    強(qiáng)心甙加強(qiáng)心肌收縮性的作用來(lái)自甙元，糖則能增強(qiáng)甙元的水溶性，延長(zhǎng)其作用，一般以三糖甙作用最強(qiáng)。

    「藥理作用」

    1.正性肌力作用（positive inotropic action）即加強(qiáng)心肌收縮性，這是選擇性對(duì)心肌細(xì)胞的作用，可見(jiàn)于離體乳頭狀肌及體外培養(yǎng)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，這一作用是劑量依賴(lài)性的，對(duì)心房和心室，對(duì)正常心和已衰心都有效。

    正性肌力作用表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心肌收縮有力而敏捷。這樣，在前后負(fù)荷不變的條件下，心每搏作功增加，搏出量增加。

    從心動(dòng)周期中左心室壓力與容積的關(guān)系看，也能證實(shí)這一作用，衰竭心的壓力容積環(huán)明顯右移上移，說(shuō)明其收縮末和舒張末容積都增大，等容收縮時(shí)壓力發(fā)展較慢，搏出量減少。給予強(qiáng)心甙后則見(jiàn)壓力積環(huán)左移下移，舒張期壓力與容積都下降，搏出量增加。

    強(qiáng)心甙對(duì)正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因?yàn)閺?qiáng)心甙對(duì)正常人還有收縮血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通過(guò)反射作用，強(qiáng)心甙已降低了交感神經(jīng)活性，因而這一收縮血管作用難以發(fā)揮，使搏出量得以增加。

    強(qiáng)心甙對(duì)心肌氧耗量的影響也隨心功能狀態(tài)而異。對(duì)正常心因加強(qiáng)收縮性而增加氧耗量，對(duì)CHF患者，因心臟原已肥厚，室壁張力也已提高，需有較多氧耗以維持較高的室壁張力。強(qiáng)心甙的正性肌力作用能使心體積縮小，室壁張力下降，乃使這部分氧耗降低，降低部分常超過(guò)收縮性增加所致的氧耗增加部分，因此總的氧耗有所降低。

    2.負(fù)性頻率作用（negative chronotropic action）即減慢竇性頻率，對(duì)CHF而竇律較快者尤為明顯。這一作用由強(qiáng)心甙增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)所引起，也有交感神經(jīng)活性反射性降低的因素參與。這主要是增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果。因CHF時(shí)感受器細(xì)胞Na+-K+ -ATP酶活性增高，使胞內(nèi)多K+，呈超極化，細(xì)胞敏感性降低，竇弓反射失靈，乃使交感神經(jīng)及RAAS功能提高。強(qiáng)心甙直接抑制感受器Na+-K+ -ATP酶，敏化感受器，恢復(fù)竇弓反射。得以增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，并降低交感神經(jīng)活性。

    減慢竇性頻率對(duì)CHF患者是有利的，它使心有較好休息、獲得較多的冠狀動(dòng)脈血液供應(yīng)，又使靜脈回心血量更充分而能搏出更多血液。但減慢竇性頻率并非強(qiáng)心甙取得療效的必要條件，臨床上常在心率減慢之前或心率并不減慢的情況下，見(jiàn)到強(qiáng)心甙的治療效果，如水腫減輕及呼吸急促的緩解等。

    3.對(duì)電生理特性的影響這些影響比較復(fù)雜，它有直接對(duì)心肌細(xì)胞和間接通過(guò)迷走神經(jīng)等作用之分，還隨劑量高低、不同心組織及病變情況而有不同，茲將其主要電生理作用的總效應(yīng)列表如下：

表23-1 強(qiáng)心甙對(duì)心肌的電生理作用

    治療量強(qiáng)心甙加強(qiáng)迷走神經(jīng)活性而降低竇房結(jié)自律性，因迷走神經(jīng)加速K+外流，能增加最大舒張電位（負(fù)值更大），與閾電位距離加大，從而降低自律性。與此相反，強(qiáng)心甙能提高浦肯野纖維的自律性，在此迷走神經(jīng)影響很小，強(qiáng)心甙直接抑制Na+-K+ -ARP酶的作用發(fā)揮主要影響，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱（負(fù)值減少），與閾電位距離縮短，從而提高自律性。

    強(qiáng)心甙減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性是加強(qiáng)迷走神經(jīng)活性減慢Ca2+內(nèi)流的結(jié)果，慢反應(yīng)電活動(dòng)的房室結(jié)的除極是Ca2+內(nèi)流所介導(dǎo)的。

    強(qiáng)心甙縮短心房不應(yīng)期也由迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)�？s短浦肯野纖維有效不應(yīng)期是抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位的結(jié)果。

    4.對(duì)心電圖的影響 治療量強(qiáng)心甙最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚(yú)鉤狀，隨后還見(jiàn)P-R間期延長(zhǎng)，反映房室傳導(dǎo)減慢，Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)則是竇性頻率減慢的反映。

    中毒量強(qiáng)心甙會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化。

    5.對(duì)其他系統(tǒng)的作用①對(duì)血管：強(qiáng)心甙能使動(dòng)脈壓升高，外周阻力上升，此作用與交感神經(jīng)、腎上腺及輸出量的變化無(wú)關(guān)，說(shuō)明是直接收縮血管平滑肌所致。已證明強(qiáng)心甙能收縮下肢、腸系膜血管及冠狀血管等。正常人用藥后血管阻力升高約23%，局部組織血流減少。CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低，其影響超過(guò)直接收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降，心輸出量及組織灌流增加，動(dòng)脈壓不變或略升。②對(duì)腎：CHF患者用強(qiáng)心甙后利尿明顯，是正性肌力作用使腎血流增加所繼發(fā)的。對(duì)正常人或非心性水腫患者也有輕度利尿作用，是抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+ -ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的再呼吸的結(jié)果。③對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐。嚴(yán)重中毒時(shí)還引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫安甚至驚厥。中毒量強(qiáng)心甙還明顯增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性，有中樞和外周兩方面影響。這也參與了中毒量所致的心律失常的發(fā)病過(guò)程。

    「正性肌力作用機(jī)制」三方面因素決定著心肌收縮過(guò)程，它們是收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白；物質(zhì)化謝與能量供應(yīng)；興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+.已證明強(qiáng)心甙對(duì)前二方面并無(wú)直接影響，卻能增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，并認(rèn)為這是強(qiáng)心甙正性肌力作用的基本機(jī)制。

    從原發(fā)作用部位的亞細(xì)胞或分子結(jié)構(gòu)看，強(qiáng)心甙只與細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶相結(jié)合并抑制之。已認(rèn)為Na+-K+-ATP酶就是強(qiáng)心甙的受體，它是一個(gè)二聚體，由α和β亞單位組成。α亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外兩側(cè)，分子量112000D，約含1021個(gè)氨基酸殘基。β亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與α亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)。

    現(xiàn)知α亞單位有8個(gè)疏水性跨膜α-螺旋段，H1～H8，分屬于N端和C端1/3，所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結(jié)構(gòu)域，其中包含ATP結(jié)合水解部位501位賴(lài)氨酸，ATP水解成的磷酸則結(jié)合于369位天冬氨酸。

    強(qiáng)心甙與酶的結(jié)合位點(diǎn)，曾認(rèn)為在N端H1-H2間的胞外袢上，但未能最后確定，僅知此胞外袢能影響結(jié)合過(guò)程中的構(gòu)象變化，使酶活性下降。體內(nèi)條件下，治療量強(qiáng)心甙抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。胞內(nèi)Na+量增多后，再通過(guò)Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。對(duì)Ca2+而言，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲(chǔ)存增多。另也證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+少量增加時(shí)，還能增強(qiáng)Ca2+離子流，使每一動(dòng)作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過(guò)程。這樣，在強(qiáng)心甙作用下，心肌細(xì)胞內(nèi)可利用的Ca2+量增加，使收縮加強(qiáng)。

    在多種條件下，強(qiáng)心甙的正性肌力與Na+-K+-ATP酶的抑制之間顯示了平行關(guān)系：如細(xì)胞內(nèi)Na+增加，能使兩種作用的發(fā)生速率都加快；細(xì)胞外K+增加則降低兩作用的發(fā)生速率；減少細(xì)胞外K+使兩種作用都能延長(zhǎng)；另見(jiàn)強(qiáng)心甙對(duì)不同種類(lèi)動(dòng)物的這兩種作用在強(qiáng)度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關(guān)系為上述作用機(jī)制提供了有力氣的支持。

    中毒量強(qiáng)心甙嚴(yán)重抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細(xì)胞內(nèi)K+量明顯減少，后者導(dǎo)致心細(xì)胞自律性增高，傳導(dǎo)減慢，容易引起心律失常。

    「體內(nèi)過(guò)程」常用的地高辛和洋地黃毒甙的作用性質(zhì)基本相同，但因藥代動(dòng)力學(xué)性狀有別，使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒甙僅在C14位有一極性基團(tuán)羥基，其極性低而脂溶性高，所以口服吸收率較高，原形經(jīng)腎排泄較少。地高辛在C12、C14位各有一羥基，極性略高，所以口服吸收率略差，原形經(jīng)腎排泄略多。

    1.吸收洋地黃毒甙口服吸收穩(wěn)定完全，其生物利用度高達(dá)100%，地高辛生物利用度約60%～80%，個(gè)體差異顯著。不同片劑產(chǎn)品的吸收率差異更大，變動(dòng)在20%～80%之間，這與地高辛原料顆粒大小有關(guān)。顆粒小溶出度高，吸收率高，反之則低。經(jīng)改進(jìn)制備工藝中顆粒體積后，其生物利用度已經(jīng)提高，差異縮小，中國(guó)藥典規(guī)定地高辛片劑一小時(shí)的溶出度不得低于65%.強(qiáng)心甙口服吸收后，部分經(jīng)肝與膽管排入腸道而被再吸收，形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒甙肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有一定關(guān)系。

    2.分布強(qiáng)心甙進(jìn)入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合而分布全身。洋地黃毒甙結(jié)合較多，在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7：5.4：2.9：1.地高辛結(jié)合較少，分布于各組織中，以腎內(nèi)濃度最高，心、骨骼肌中次之。

    3.代謝轉(zhuǎn)化泮地黃毒甙脂溶性較高，易進(jìn)入肝細(xì)胞，代謝較多。它可經(jīng)P450氧化脫糖成甙元，再在C3位轉(zhuǎn)為α構(gòu)型而失效；部分在C12位被羥基化轉(zhuǎn)化成地高辛仍屬有效，在人體中此轉(zhuǎn)化約占總代謝量的8%；又有部分甙元的不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應(yīng)；代謝產(chǎn)物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。地高辛的代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛，繼而再被脫糖，內(nèi)酯環(huán)氫化，與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎外排。二氫地高辛的生成有賴(lài)于腸道細(xì)菌Eubact.lentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌，減少二氫地高辛的生成，具有提高地高辛血藥濃度的效應(yīng)。

    4.排泄洋地黃毒甙排泄緩慢，是它作用持久的主要原因。它的代謝產(chǎn)物多數(shù)經(jīng)腎，少量經(jīng)腸道排出。少量原形物也經(jīng)腎排泄。地高辛經(jīng)腎小球過(guò)濾，部分也經(jīng)腎小管分泌排出，每日可排出體內(nèi)量的1/3.

    5.影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素強(qiáng)心甙的小兒用量，按體重計(jì)，較成人高。地高辛維持量2歲以下兒童為0.015～0.02mg/kg，2歲以上為0.01～0.015mg/kg，因兒童排泄較多，血漿蛋白結(jié)合率較低，分布容積較大。老年人用量以少于成年人20%～30%為宜。地高辛維持量為0.125～0.2mg，因老年人腎排泄少，分布容積小，血濃較高。

表23-2 兩種強(qiáng)心甙的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與用量

    肝疾患嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響藥的代謝和血漿蛋白結(jié)合率。但一般肝病時(shí)，洋地黃毒甙的消除并未減慢反而加快。因此時(shí)血漿蛋白減少，游離強(qiáng)心甙增多反多被代謝。

    腎疾病時(shí)，地高辛排泄減少，其用量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率計(jì)算。洋地黃毒甙的消除則與腎功能無(wú)明顯關(guān)系。

    毒毛花甙K（strophantin K）含較多羥基，極性高，口服吸收僅5%，作靜脈注射用。幾無(wú)代謝，以原形經(jīng)腎排泄。半衰期約19h，是短效藥，現(xiàn)已少用。

    「臨床應(yīng)用」強(qiáng)心甙主要用于治療CHF和某些心律失常。

    1.CHf 各種原因如心肌缺血、瓣膜病、高血壓、先天性心臟病、心肌炎（風(fēng)濕性、病毒性）、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及嚴(yán)重貧血等所引起的CHF，都可應(yīng)用強(qiáng)心甙。通過(guò)正性肌力作用，增加搏出量及回心血量，可以緩解動(dòng)脈系統(tǒng)缺血和靜脈系統(tǒng)淤血，取得對(duì)癥治療效果。但強(qiáng)心甙對(duì)不同原因引起的CHF，在對(duì)癥治療的效果上卻有很大差別。它對(duì)瓣膜病、高血壓、先天性心臟病等所引起者療效良好。對(duì)繼發(fā)于嚴(yán)重貧血、甲亢及維生素B1缺乏癥的CHF則療效較差，因這些情況下，心肌能量生產(chǎn)已有障礙，而強(qiáng)心甙又不能改進(jìn)能量的生產(chǎn)。對(duì)肺原性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或活動(dòng)性心肌炎如風(fēng)濕活動(dòng)期的CHF，強(qiáng)心甙療效也差，因?yàn)榇藭r(shí)心肌缺氧，既有能量生產(chǎn)障礙，又易發(fā)生強(qiáng)心甙中毒，使藥量也受到限制，難以發(fā)揮療效。對(duì)心肌外機(jī)械因素引起的CHF，包括嚴(yán)重二尖瓣狹窄及縮窄性心包炎，強(qiáng)心甙療效更差甚至無(wú)效，因?yàn)榇藭r(shí)左室舒張充盈受限，搏出量受限，難以緩解癥狀。

    2.強(qiáng)心甙對(duì)CHF的治療價(jià)值近年有大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究證實(shí)地高辛確能緩解或消除癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化，提高運(yùn)動(dòng)耐力，加強(qiáng)左心室功能，效果可靠，但未能降低病死率。

    對(duì)竇性節(jié)律的中、輕度CHF患者，現(xiàn)已肯定地高辛能增加射血分?jǐn)?shù)，改善左心室功能，防止病情惡化。

    現(xiàn)認(rèn)為對(duì)有癥狀的心室收縮功能不全的CHF患者，地高辛療效明確，仍是常用藥物。地高辛合用利尿藥是CHF的基礎(chǔ)用藥。

    與其他治療CHF的藥物相比，強(qiáng)心甙有以下優(yōu)點(diǎn)：它應(yīng)用方便，每日口服一次即可；長(zhǎng)期久用療效不減；一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。強(qiáng)心甙的主要缺點(diǎn)是沒(méi)有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙。

    3.心律失常強(qiáng)心甙常用于治療心房纖顫、心房撲動(dòng)及陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。

    心房纖顫時(shí)，心房的過(guò)多沖動(dòng)可能下傳到達(dá)心室，引起心室頻率過(guò)快，妨礙心排血，導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)障礙，這是心房纖顫的危害所在。此時(shí)，強(qiáng)心甙是主要藥物。用藥目的不在于停止房顫而在于保護(hù)心室免受來(lái)自心房的過(guò)多沖動(dòng)的影響，減少心室頻率。用藥后多數(shù)患者的心房纖顫并未停止，而循環(huán)障礙得以糾正。這是強(qiáng)心甙抑制房室傳導(dǎo)的結(jié)果，使較多沖動(dòng)不能穿透房室結(jié)下達(dá)心室而隱匿在房室結(jié)中。

    心房撲動(dòng)時(shí)，源于心房的沖動(dòng)與房顫時(shí)相比較少較強(qiáng)，易于傳入心室，使室率過(guò)快而難以控制，強(qiáng)心甙的治療功能在于它能不均一地縮短心房不應(yīng)期，引起折返激動(dòng)，使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為心房纖顫，然后再發(fā)揮治療心房纖顫的作用。某些患者在轉(zhuǎn)為房顫后，停用強(qiáng)心甙，有可能恢復(fù)竇性節(jié)律。因?yàn)橥Ｓ脧?qiáng)心甙就是取消它的縮短心房不應(yīng)期的作用，就相對(duì)地延長(zhǎng)不應(yīng)期，可使折返沖動(dòng)落入較長(zhǎng)的不應(yīng)期而停止折返，于是竇性節(jié)律得以恢復(fù)。

    陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速，強(qiáng)心甙通過(guò)興奮迷走神經(jīng)減慢房室傳導(dǎo)的作用，可有療效。

    「不良反應(yīng)及其防治」以往用量偏高，中毒發(fā)生率接近20%，現(xiàn)用量減少，又常采用逐日給恒量地高辛法，故中毒率明顯下降，已低于12%.

    1.毒性作用的表現(xiàn)較常見(jiàn)的有胃腸道反應(yīng)，發(fā)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，應(yīng)注意與強(qiáng)心甙用量不足心衰未受控制所致的胃腸道癥狀相鑒別。后者由胃腸道淤血所引起。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等。還有黃視癥、綠視癥等。最嚴(yán)重的是心毒性反應(yīng)，可出現(xiàn)各種心律失常，多見(jiàn)早見(jiàn)的是室性早搏，約占心反應(yīng)的33%；次為房室阻滯約為18%；房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速17%；房室結(jié)代節(jié)律12%；房性過(guò)速兼房室阻滯10%；室性過(guò)速8%；竇性停搏2%.這些心律失常由三方面毒性作用所引起：由浦肯野纖維自律性增高及遲后除極觸發(fā)活動(dòng)所致的異位節(jié)律的出現(xiàn)；房室結(jié)傳導(dǎo)性的抑制；竇房結(jié)自律性的降低。

    2.毒性作用的防治　先要明確中毒診斷，可根據(jù)心電圖的變化與臨床癥狀作出初步判斷。測(cè)定強(qiáng)心甙的血藥濃度則有重要意義。地高辛濃度在3.0ng/ml，洋地黃毒甙在45ng/ml以上可確診為中毒。預(yù)防上應(yīng)注意誘發(fā)因素如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等。還應(yīng)警惕中毒先兆的出現(xiàn)，如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心律過(guò)緩低于60次/分及色視障礙等。

    解救上，對(duì)過(guò)速性心律失常者可用鉀鹽靜脈滴注，輕者可口服。細(xì)胞外K+可阻止強(qiáng)心甙與Na+-K+-ATP酶的結(jié)合，能阻止毒性發(fā)展。苯妥英鈉能控制室性早搏及心動(dòng)過(guò)速而不抑制房室傳導(dǎo)，它能與強(qiáng)心甙競(jìng)爭(zhēng)性爭(zhēng)奪Na+-K+-ATP酶而有解毒效應(yīng)。利多卡因也有效。對(duì)中毒時(shí)的心動(dòng)過(guò)緩或房室阻滯宜用阿托品解救。地高辛抗體的Fab片斷對(duì)強(qiáng)心甙有強(qiáng)大選擇性親和力，能使強(qiáng)心甙自Na+-K+ -ATP酶的結(jié)合中解離出來(lái)，解救致死性中毒有明確效果。它與地高辛的結(jié)合物可經(jīng)腎排泄。每毫克地高辛需用80mgFab拮抗之。

    「給藥方法」強(qiáng)心甙的傳統(tǒng)用法分為兩步，既先獲足夠效應(yīng)而后維持之。用藥先給全效量即“洋地黃化”，而后逐日給予維持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg，4小時(shí)后再給0.5mg，對(duì)危急病例可在5分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射地高辛1.0mg.維持量應(yīng)每日補(bǔ)充體內(nèi)消除量，地高辛每日消除體內(nèi)儲(chǔ)存量35%，約為0.125～0.5mg.

    現(xiàn)知逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個(gè)t1/2后就能在血中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。據(jù)此，對(duì)病情不急的CHF患者，現(xiàn)多采用地高辛（t1/2為36小時(shí)）逐日給予0.25～0.375mg，經(jīng)6～7天就能達(dá)到穩(wěn)定的有效濃度，從而取得穩(wěn)定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。

    強(qiáng)心甙的用量應(yīng)做到個(gè)體化，同一患者在不同病情下，用量也應(yīng)增減。當(dāng)體內(nèi)失鉀或腎功能減退時(shí)，為避免中毒應(yīng)減少用量。當(dāng)感染而增加心工作負(fù)荷時(shí)，為了保持療效，宜酌情加大用量。

    「藥物相互作用」許多藥物干預(yù)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)變化而影響其血藥濃度。消膽胺、新霉素在腸中與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，降低血藥濃度；奎尼丁能使90%患者的地高辛血濃提高一倍，是奎尼丁自組織中置換出地高辛的結(jié)果，合并用藥時(shí)宜酌減地高辛用量約30%～50%；胺碘酮、維拉帕米等也能升高地高辛的血藥濃度。