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    第二十五章　抗動脈粥樣硬化藥

    動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。在我國，心腦血管病發(fā)病率與死亡率近年也明顯增加。因而，抗動脈粥樣硬化藥（antiatherosclerotic drugs）的研究日益受到重視。動脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，本類藥物涉及面較廣。本章主要介紹調(diào)血脂藥、抗氧化藥、多烯脂肪酸類及保護(hù)動脈內(nèi)皮藥等。

    第一節(jié)　調(diào)血脂藥

    血脂以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。脂蛋白可分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。近年來證明HDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子。

    高脂蛋白血癥可分為6型（見表25-1）

表25-1 高脂蛋白血癥的分型
 

    對血漿脂質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食，食用低熱卡、低脂肪、低膽固醇類食品，加強(qiáng)體育鍛煉及克服吸煙等不良習(xí)慣。如血脂仍不正常，再用藥物治療。凡能使LDL、VLDL、TC（總膽固醇）、TG、apo B降低，或使HDL、apo A升高的藥物，都有抗動脈粥樣硬化作用。

    膽汗酸結(jié)合樹脂

    考來烯胺（cholestyramine，消膽胺）和考來替泊（降膽寧，colestipol）都為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。

    「藥理作用」能明顯降低血漿TC和LDL-c（LDL-膽固醇）濃度，輕度增高HDL濃度。本類藥物口服不被消化道吸收，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出，故能阻斷膽汁酸的重吸收。由于肝中膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶——7-α羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)。膽汁酸也是腸道吸收膽固醇所必需，樹脂與膽汁酸絡(luò)合，也影響膽固醇吸收。以上作用使肝中膽固醇水平下降，肝臟產(chǎn)生代償性改變：一是肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量增加，促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿LDL-c和TC濃度下降。另一改變是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-Co A）還原酶（肝臟合成膽固醇限速酶）活性增加，使肝臟膽固醇合成增多。因此，本類藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)。

    「臨床應(yīng)用」用于Ⅱa型高脂血癥，4～7天生效，2周內(nèi)達(dá)最大效應(yīng)，使血漿LDL、膽固醇濃度明顯降低。對純合子（homozygous）家族性高血脂癥，因患者肝細(xì)胞表面缺乏LDL受體功能，本類藥物無效。

    「不良反應(yīng)」常致惡心、腹脹、便秘等。長期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素缺乏�？紒硐┌芬蛞月然�物形式應(yīng)用，可引起高氯性酸血癥。也可妨礙噻嗪類、香豆素類、洋地黃類藥物吸收，它們應(yīng)在本類藥用前1小時或用后4小時服用。

    煙酸

    煙酸（nicotinic acid）是一廣譜調(diào)血脂藥，對多種高脂血癥有效。

    「藥理作用」大劑量煙酸能使VLDL和TG濃度下降，1～4天生效，血漿TG濃度可下降20%～50%，作用程度與原VLDL水平有關(guān)。5～7天后，LDL-c也下降。與考來烯胺合用，降LDL-c作用加強(qiáng)。降脂作用可能與抑制脂肪組織中脂肪分解，抑制肝臟TG酯化等因素有關(guān)。本品能使細(xì)胞cAMP濃度升高，有抑制血小板和擴(kuò)張血管作用，也可使HDL-c濃度增高。

    「體內(nèi)過程」口服后吸收迅速，服用1g，經(jīng)30～60分可達(dá)血藥濃度高峰。血漿t1/2為45分。用量超過3g，以原形自尿中排出增加。

    「臨床應(yīng)用」對Ⅱ、 Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥均有效。也可用于心肌梗塞。

    「不良反應(yīng)」有皮膚潮紅、瘙癢等不良反應(yīng)，是前列腺素中介的皮膚血管擴(kuò)張所引起，服藥前30分服用阿司匹林325mg可以減輕。胃腸刺激癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉與較常見。大劑量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功異常。

    苯氧酸類

    氯貝特（氯貝丁酯，clofibrate）又名安妥明（atromid-s）是最早應(yīng)用的苯氧酸（fibric acid）衍化物，降脂作用明顯，但不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。新的苯氧酸類藥效強(qiáng)毒性低，有吉非貝齊（gemfibrozil），苯扎貝特（bezafibrate）、非諾貝特（fenofibrate）、環(huán)丙貝特（ciprofibrate）等。

    「藥理作用」口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、IDL含量，而使HDL升高。對LDL作用與患者血漿中TG水平有關(guān)。對單純高甘油三酯血癥患者的LDL無影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可下降15%.此外，本類藥物也有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。

    降低血漿TG、VLDL、IDL作用與增加脂蛋白脂酶活性，促進(jìn)TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用。VLDL減少，使交換減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。

    「體內(nèi)過程」口服吸收迅速而完全，數(shù)小時即達(dá)血藥濃度高峰，水解后放出有活性的酸基，能與血漿蛋白結(jié)合。部分有肝腸循環(huán)，主要以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式從腎臟排出。

    「臨床應(yīng)用」本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高血脂癥。尤其對家族性Ⅲ型高血脂癥效果更好。也可用于消退黃色瘤。對HDL-c下降的輕度高膽固醇血癥也有較好療效。

    「不良反應(yīng)」苯氧酸類藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、脫發(fā)、視物模糊、血象異常等。

    HMG-CoA還原酶抑制劑

    HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A）還原酶抑制劑最早是從霉菌培養(yǎng)液中提取，有美伐他�。╩evastatin）、樂伐他�。╨ovastatin）、以后又有美伐他汀的羥基化、甲基化衍生物普伐他汀（pravastatin）、塞伐他�。╯imvastatin）。美伐他汀藥效弱而不良反應(yīng)多，未用于臨床。

    「藥理作用」能明顯降低血漿TC和LDL-c.患者每天服用本類藥物10～40mg，血漿TC與LDL-c可下降20%～40%.如與膽汁酸結(jié)合樹脂合用，作用更強(qiáng)，也使VLDL明顯下降，對TG作用較弱，可使HDL-c上升。能抑制肝臟合成膽固醇的限速酶HMG-CoA還原酶活性，從而阻斷HMG-CoA向甲基二羥戊酸轉(zhuǎn)化，使肝內(nèi)膽固醇合成減少。由于肝內(nèi)膽固醇含量下降，可解除對LDL受體基因抑制，使LDL受體合成增加，從而使血漿中LDL、IDL大量被攝入肝臟，使血漿LDL-c、IDL-c降低，由于肝臟膽固醇減少，使VLDL合成減少。降LDL-c作用以樂伐他汀最強(qiáng)，普伐他汀最弱。

    「體內(nèi)過程」樂伐他汀和塞伐他汀口服后在肝臟將內(nèi)酯環(huán)打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)。用藥后1.3～2.4小時血藥濃度達(dá)到高峰。原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%左右。大部分藥物分布于肝臟，隨膽汁排出。

    「臨床應(yīng)用」對原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、Ⅲ型高脂蛋白血癥，以及糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物。對純合子家族性高膽固醇血癥無降低LDL-c功效，但可使VLDL下降。

    「不良反應(yīng)」本類藥物不良反應(yīng)輕。約10%患者有輕度胃腸癥狀、頭痛或皮疹。少數(shù)患者有血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉觸痛。超大劑量樂伐他汀可引起狗白內(nèi)障，臨床應(yīng)用尚未發(fā)現(xiàn)，但應(yīng)注意。

表25-2 常用調(diào)血脂藥對血脂水平的影響