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    第三十一章　作用于消化系統(tǒng)的藥物

    消化系統(tǒng)包括抗消化性潰瘍藥、助消化藥、止吐藥、瀉藥、止瀉藥和膽藥等。

    第一節(jié)　抗消化性潰瘍藥

    消化性潰瘍（peptic　ulcer）的發(fā)病與粘膜局部損傷和保護(hù)機(jī)制之間的平衡失調(diào)有關(guān)。損傷因素（胃酸、胃蛋白酶和幽門螺旋菌）增強(qiáng)或保護(hù)因素（粘液/HCO3-屏障和粘膜修復(fù)）減弱，均可引起消化性潰瘍。當(dāng)今的治療主要著眼于減少胃酸和增強(qiáng)胃粘膜的保護(hù)作用。

    一、抗酸藥

    抗酸藥（antacids）是一類弱堿性物質(zhì)。口服后能降低胃內(nèi)容物酸度，從而解除胃酸對(duì)胃、十二指腸粘膜的侵蝕和對(duì)潰瘍面的刺激，并降低胃蛋白酶活性，發(fā)揮緩解疼痛和促進(jìn)愈合的作用。餐后服藥可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。合理用藥應(yīng)在餐后1、3小時(shí)及臨睡前各服一次，一天7次。理想的抗酸藥應(yīng)該是作用迅速持久、不吸收、不產(chǎn)氣、不引起腹瀉或便秘，對(duì)粘膜及潰瘍面有保護(hù)收斂作用。單一藥物很難達(dá)到這些要求，故常用復(fù)方制劑。

    氫氧化鎂（magnesium　hydroxide）抗酸作用較強(qiáng)、較快。鎂離子有導(dǎo)瀉作用，少量吸收經(jīng)腎排出，如腎功能不良可引起血鎂過(guò)高。

    三硅酸鎂（magnesium　trisilicate）抗酸作用較弱而慢，但持久。在胃內(nèi)生成膠狀二氧化硅對(duì)潰瘍面有保護(hù)作用。

    氫氧化鋁（aluminum　hydroxide）抗酸作用較強(qiáng)，緩慢。作用后產(chǎn)生氧化鋁有收斂、止血和引起便秘作用。還可影響磷酸鹽、四環(huán)素、地高辛、異煙肼、強(qiáng)的松等的吸收。

    碳酸鈣（calcium　carbonate）抗酸作用較強(qiáng)、快而持久。可產(chǎn)生CO2氣體。進(jìn)入小腸的Ca2+可促進(jìn)胃泌素分泌，引起反跳性胃酸分泌增多。

    碳酸氫鈉（sodium　bicarbonate）又稱小蘇打。作用強(qiáng)、快而短暫。可產(chǎn)生CO2氣體。未被中和的碳酸氫鈉幾乎全部吸收，能引起堿血癥。

    二、H2受體阻斷藥

    H2受體阻斷藥西米替丁等詳見(jiàn)第二十九章。

    三、M膽堿受體阻斷藥

    M膽堿受體阻斷藥如阿托品及其合成代用品可減少胃酸分泌、解除胃腸痙攣。但在一般治療劑量下對(duì)胃酸分泌抑制作用較弱，增大劑量則不良反應(yīng)較多，已很少單獨(dú)應(yīng)用。而哌侖西平（pirenzepine）對(duì)引起胃酸分泌的M1膽堿受體親和力較高，而對(duì)唾液腺、平滑肌、心房的M膽堿受體親和力低。治療效果與西米替丁相仿，而不良反應(yīng)輕微。

    四、胃壁細(xì)胞H+泵抑制藥

    壁細(xì)胞通過(guò)受體（M1、H2受體、胃泌素受體）、第二信使和H+，K+-ATP酶三個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)分泌胃酸。H+，K+-ATP酶（H+泵）位于壁細(xì)胞的管狀囊泡和分泌管上。它能將H+從壁細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔中，將K+從胃腔中轉(zhuǎn)運(yùn)到壁細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行H+-K+交換。抑制H+，K+-ATP酶，就能抑制胃酸形成的最后環(huán)節(jié)，發(fā)揮治療作用。

    奧美拉唑

    奧美拉唑（omeprazole）又名洛賽克（losec），由一個(gè)砜根聯(lián)接苯咪唑環(huán)和吡啶環(huán)所成。1982年試用于臨床治療消化性潰瘍收到明顯效果。

    「藥理作用」奧美拉唑口服后，可濃集于壁細(xì)胞分泌小管周圍，并轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇位酋０费苌�物。它的硫原子與H+，K+-ATP酶上的巰基結(jié)合，形成酶-抑制劑復(fù)合物，從而抑制H+泵功能，抑制基礎(chǔ)胃酸與最大胃酸分泌量。給狗口服2μmol/kg，連續(xù)用藥一周，胃酸分泌抑制82%.十二指腸潰瘍患者每日口服10mg，30mg，連續(xù)服藥一周。24小時(shí)胃內(nèi)H+活性抑制率分別為37%和97%.本品緩解疼痛迅速，服藥1～3天即效。經(jīng)4～6周，胃鏡觀察潰瘍愈合率達(dá)97%.其他藥物無(wú)效者用藥4周，愈合率也高達(dá)90%左右。還使賁門、胃體、胃竇處粘膜血流量增加。也使幽門螺旋菌數(shù)量下降，約有83%～88%患者的幽門螺旋菌轉(zhuǎn)陰。

    胃酸分泌的抑制，可使胃竇G細(xì)胞分泌胃泌素增加。用藥4～6周，血漿中胃泌素增加2～4倍。由于其促進(jìn)胃酸分泌作用已被阻斷，可發(fā)揮胃酸分泌以外的其他作用，如促進(jìn)血流量的作用，對(duì)潰瘍愈合有利。

    「體內(nèi)過(guò)程」本品口服生物利用度為35%.重復(fù)給藥，可能因胃內(nèi)pH降低，使生物利用度增為60%.1～3小時(shí)達(dá)血濃高峰。其活性代謝產(chǎn)物不易透過(guò)壁細(xì)胞膜，增高了藥物選擇性和特異性。t1/2為0.5～1小時(shí)，但因抑制H+泵為非可逆性，故作用持久。80%代謝產(chǎn)物由尿排出，其余隨糞排出。

    「臨床應(yīng)用」對(duì)其他藥，包括H2受體阻斷藥無(wú)效的消化性潰瘍患者，能收到較好效果。對(duì)反流性食道炎，有效率達(dá)75%～85%，優(yōu)于雷尼替丁。卓-艾（Zollinger-Ellison）綜合征給藥第一天胃酸度降低，癥狀改善。

    「不良反應(yīng)」不良反應(yīng)率為1.1%～2.8%.主要有頭痛、頭昏、口干、惡心、腹脹、失眠。偶有皮疹、外周神經(jīng)炎、男性乳房女性化等。長(zhǎng)期持續(xù)抑制胃酸分泌，可致胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度滋長(zhǎng)，亞硝酸類物質(zhì)升高，是否會(huì)引起胃嗜鉻細(xì)胞增生與胃類癌形成，尚無(wú)定論。

    五、胃泌素受體阻斷藥

    丙谷胺

    丙谷胺（proglumide）由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與胃泌素相似，可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷胃泌素受體，減少胃酸分泌。并對(duì)胃粘膜有保護(hù)和促進(jìn)愈合作用。可用于胃潰瘍，十二指腸潰瘍和胃炎。也可用于急性上消化道出血。

    六、粘膜保護(hù)藥

    前列腺素衍生物

    胃粘膜能合成前列腺素E2（PGE2）及前列環(huán)素（PGI2），它們能防止有害因子損傷胃粘膜。實(shí)驗(yàn)證明它們能預(yù)防化學(xué)刺激引起的胃粘膜出血、糜爛與壞死，發(fā)揮細(xì)胞或粘膜保護(hù)作用。臨床應(yīng)用比較穩(wěn)定的作用較強(qiáng)的衍生物。

    米索前列醇（misoprostol），性質(zhì)穩(wěn)定，口服吸收良好，t1/2為1.6～1.8小時(shí)�？诜�后能抑制基礎(chǔ)胃酸和組胺、胃泌素、食物刺激所致的胃酸分泌，胃蛋白酶分泌也減少。給動(dòng)物應(yīng)用小于抑制胃酸分泌的劑量，也能預(yù)防乙酰水楊酸等引起胃出血、潰瘍或壞死，表明有強(qiáng)大的細(xì)胞保護(hù)作用。治療十二指腸潰瘍4周和8周的愈合率分別為61%和71%.臨床應(yīng)用于胃、十二指腸潰瘍及急性胃炎引起消化道出血。其主要不良反應(yīng)為稀便或腹瀉。因能引起子宮收縮，孕婦禁用。

    恩前列醇（enprostil）可使基礎(chǔ)胃酸下降71%，也可明顯抑制組胺、胃泌素和假餐所引起的胃酸分泌。也有細(xì)胞保護(hù)作用。用于胃潰瘍，6周和8周愈合率分別為80%和86%.口服后t1/2α和t1/2β為1.75和34.3小時(shí)。主要從尿排出。用途及不良反應(yīng)同米索前列醇。

    硫糖鋁

    硫糖鋁（sucralfate， ulcerlmine）是蔗糖硫酸酯的堿式鋁鹽，在pH<4時(shí)，可聚合成膠凍，牢固地粘附于上皮細(xì)胞和潰瘍基底，抵御胃酸和消化酶的侵蝕；能減少胃酸和膽汁酸對(duì)胃粘膜的損傷；能促進(jìn)胃粘液和碳酸氫鹽分泌，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)。治療消化性潰瘍、慢性糜爛性胃炎、返流性食道炎有較好療效。硫糖鋁在酸性環(huán)境中才發(fā)揮作用，所以不能與抗酸藥、抑制胃酸分泌藥同用。不良反應(yīng)較輕，約有2%患者可有便秘。小于1%病人發(fā)生口干。偶有惡心、胃部不適、腹瀉、皮疹、瘙癢及頭暈。

    膠體堿式枸櫞酸鉍

    又名三鉀二枸櫞酸鉍（tripotassium　dicitrate　bismuthate，枸櫞酸鉍鉀），溶于水形成膠體溶液。本品不抑制胃酸，在胃液pH條件下能形成氧化鉍膠體沉著于潰瘍表面或基底肉芽組織，形成保護(hù)膜而抵御胃酸、胃蛋白酶、酸性食物對(duì)潰瘍面刺激。也能與胃蛋白酶結(jié)合而降低其活性。還能促進(jìn)粘液分泌。用于胃、十二指腸潰瘍、療效與H2受體阻斷劑相似，但復(fù)發(fā)率較低。牛奶、抗酸藥可干擾其作用。服藥期間可使舌、糞染黑。偶見(jiàn)惡心等消化道癥狀。腎功不良者禁用，以免引起血鉍過(guò)高。

    七、抗幽門螺旋菌藥

    幽門螺旋菌是慢性胃竇炎的主要病因，它能產(chǎn)生有害物質(zhì)，分解粘液，引起組織炎癥。雖然它與消化性潰瘍發(fā)病的關(guān)系有待闡明，但已知消除幽門螺旋菌中明顯減少十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)率。因此，根治幽門螺旋菌具有重要意義。幽門螺旋菌在體外對(duì)多種抗菌藥非常敏感，但體內(nèi)單用一種藥物，幾全無(wú)效。臨床常以甲硝唑、四環(huán)素、氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等的2～3藥作聯(lián)合應(yīng)用。