衛(wèi)生資格考試吧

第三十二章　子宮平滑肌興奮藥和抑制藥

第一節(jié)　子宮平滑肌興奮藥

　　子宮平滑肌興奮藥（oxytocics）是一類(lèi)選擇性直接興奮子宮平滑肌的藥物，它們的作用可因子宮生理狀態(tài)及劑量的不同而有差異，或使子宮產(chǎn)生節(jié)律性收縮，或產(chǎn)生強(qiáng)直性收縮。如用于催產(chǎn)或引產(chǎn)，則希望發(fā)揮近似生理分娩的節(jié)律性收縮作用；如用于產(chǎn)后止血或子宮復(fù)原，則希望引起強(qiáng)直性收縮。如使用不當(dāng)，可能造成子宮破裂與胎兒窒息的嚴(yán)重后果。因此，必須慎重使用和適當(dāng)掌握劑量。

　　縮宮素

　　【來(lái)源與化學(xué)】縮宮素（oxytocin；催產(chǎn)素pitocin）和加壓素（vasopressin；抗利尿素，antidiuretic 　hormone，ADU）是垂體后葉激素的兩種主要成分，都先在下丘腦的視上核與室旁核的神經(jīng)元內(nèi)合成大分子的前激素，然后與載體，后葉激素運(yùn)載蛋白（neurophysin）結(jié)合成為復(fù)合體。此復(fù)合體含于分泌顆粒中，沿神經(jīng)軸突（下丘腦-垂體束）以每日約3mm速度轉(zhuǎn)運(yùn)至垂體；在轉(zhuǎn)運(yùn)途中，前激素轉(zhuǎn)化為九肽的縮宮素或加壓素，然后貯存在神經(jīng)末梢，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)即被釋放。這一過(guò)程類(lèi)似神經(jīng)遞質(zhì)；不同之處是作為激素的縮宮素和加壓素不是釋放入神經(jīng)突觸間隙中，而是通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)離器官而發(fā)揮作用。

　　縮宮素和加壓素都是含有二硫鍵的9肽，只是3位和8位的氨基酸不同。因此它們的作用既有各自的特點(diǎn)，又有一定的交叉，即縮宮素有較弱的抗利尿和加壓活性，而加壓素也有輕微的興奮子宮作用。

　　垂體后葉注射液是從牛或豬垂體后葉提得的，主要含縮宮素也含加壓素，現(xiàn)在常用的催產(chǎn)素可從牛、豬垂體后葉提取，也可人工合成。我國(guó)藥典規(guī)定縮宮素的效價(jià)以單位計(jì)算，一個(gè)單位相當(dāng)于2μg純縮宮素。

　　　　S────────────S
　　　||
　　縮宮素半-酪-異-谷 · NH2-門(mén) · NH2-半-脯-亮-甘· NH2
 　　1　2　 3　 4　 　5 6　 7　8 　9

　　S────────────S
　　　||
　　加壓素半-酪-苯-谷 · NH2-門(mén) · NH2-半-脯-精-甘· NH2
 　　1　2　 3　 45　6　7　8 　9

　　縮宮素和加壓素的氨基酸序列
　　異=異亮氨酸
　　苯=苯丙氨酸

　　「藥理作用」

　　1.興奮子宮　縮宮素直接興奮子宮平滑肌，加強(qiáng)其收縮。小劑量縮宮素加強(qiáng)子宮（特別是妊娠末期的子宮）的節(jié)律性收縮，使收縮振幅加大，張力稍增加（圖32-1），其收縮的性質(zhì)與正常分娩相似，即使子宮底部肌肉發(fā)生節(jié)律性收縮，又使子宮頸平滑肌松弛，以促進(jìn)胎兒娩出。隨著劑量加大，將引起肌張力持續(xù)增高，最后可致強(qiáng)直性收縮，這對(duì)胎兒和母體都是不利的。子宮平滑肌對(duì)縮宮素的敏感性與體內(nèi)雌激素和孕激素水平有密切關(guān)系。雌激素可提高敏感性，孕激素則降低此敏感性；在妊娠早期，孕激素水平高，敏感性低，妊娠后期雌激素水平高，敏感性高。在妊娠20周至39周之間，敏感性可增加8倍。臨產(chǎn)時(shí)子宮最為敏感，分娩后子宮的敏感性又逐漸降低。臨床資料證明：晚期妊娠應(yīng)用縮宮素引產(chǎn)者，其中反應(yīng)快者，血中孕酮值低于反應(yīng)慢者。

　　妊娠子宮對(duì)縮宮素的敏感性有個(gè)體差異，對(duì)63例引產(chǎn)成功的初產(chǎn)婦監(jiān)測(cè)資料提示，有效縮宮素滴注速度最低為0.4mU/分，最大可達(dá)180mU/分。

　　已證明在人子宮平滑肌有縮宮素受體，故認(rèn)為縮宮素通過(guò)與受體結(jié)合而發(fā)揮作用。妊娠期間縮宮素受體數(shù)量增加。鈣通道的開(kāi)放引起Ca2+的內(nèi)流也參與縮宮素的作用機(jī)制。也有認(rèn)為縮宮素作用于蛻膜的受體，促進(jìn)PGF2α及PGF2α的代謝物，13，14二氫15-酮PGF2α（PGFM）的合成。前列腺素，尤其是PGFM能興奮子宮并使子宮頸變軟、展平及擴(kuò)張。也發(fā)現(xiàn)在縮宮素引產(chǎn)成功的孕婦血漿中PGF和PGFM含量明顯升高。

　　2.其他作用　縮宮素能使乳腺泡周?chē)�的肌上皮�?xì)胞（屬平滑�。┦湛s，促進(jìn)排乳。大劑量還能短暫地松弛血管平滑肌，引起血壓下降，并有抗利尿作用。

　　「體內(nèi)過(guò)程」口服后在消化道易被破壞，故無(wú)效。能經(jīng)鼻腔及口腔粘膜吸收。肌內(nèi)注射吸收良好，3～5分鐘內(nèi)生效�？赏高^(guò)胎盤(pán)。大部分經(jīng)肝及腎破壞，效果維持20～30分鐘。

　　「臨床作用」

　　1.催產(chǎn)和引產(chǎn)　對(duì)于無(wú)產(chǎn)道障礙而宮縮無(wú)力的難產(chǎn)，可用小劑量縮宮素加強(qiáng)子宮的收縮性能，促進(jìn)分娩。對(duì)于死胎、過(guò)期妊娠、或因患嚴(yán)重心臟病等病的孕婦，需提前中斷妊娠者，可用縮宮素引產(chǎn)。用法：一般每次2～5U，用5%葡萄糖液500ml稀釋后，先以8～10滴/分的速度靜脈滴注，必須密切觀察，以后根據(jù)子宮收縮和胎心情況調(diào)整滴注速度，最快不超過(guò)40滴/分。

　　2.產(chǎn)后止血　產(chǎn)后出血時(shí)立即皮下或肌內(nèi)注射較大劑量縮宮素（5～10U），迅速引起子宮強(qiáng)直性收縮，壓迫子宮肌層內(nèi)血管而止血。但縮宮素作用不持久，應(yīng)加用麥角制劑使子宮維持收縮狀態(tài)。

　　「不良反應(yīng)」縮宮素過(guò)量引起子宮高頻率甚至持續(xù)性強(qiáng)直收縮，可致胎兒窒息或子宮破裂，因此作催產(chǎn)或引產(chǎn)時(shí)，必須注意下列兩點(diǎn)：①嚴(yán)格掌握劑量，避免發(fā)生子宮強(qiáng)直性收縮。②嚴(yán)格掌握禁忌證，凡產(chǎn)道異常、胎位不正、頭盆不稱、前置胎盤(pán)，以及三次妊娠以上的經(jīng)產(chǎn)婦或有剖腹產(chǎn)史者禁用，以防引起子宮破裂或胎兒窒息。

　　垂體后葉素

　　垂體后葉素（pituitrin）是從牛、豬的垂體后葉中提取的粗制品，內(nèi)含縮宮素和加壓素，故對(duì)子宮平滑肌的選擇性不高，在作為子宮興奮藥的應(yīng)用上，已逐漸被縮宮素所代替。它所含的加壓素能與腎臟集合管的受體相結(jié)合，增加集合管對(duì)水分的再吸收，使尿量明顯減少；可用于治療尿崩癥。加壓素對(duì)未孕子宮有興奮作用，但對(duì)妊娠子宮反而作用不強(qiáng)。加壓素還能收縮血管（特別是毛細(xì)血管和小動(dòng)脈），在肺出血時(shí)可用來(lái)收縮小動(dòng)脈而止血。它也能收縮冠狀血管，故冠心病者禁用。此外，加壓素尚有升高血壓和興奮胃腸道平滑肌的作用。

　　本品不良反應(yīng)有面色蒼白、心悸、胸悶、惡心、腹痛及過(guò)敏反應(yīng)等。

表32-1垂體后葉素、縮宮素、加壓素作用的比較

 

    +：增加；0：基本無(wú)作用；-：減少。

    前列腺素

    前列腺素（prostaglandins，PGs）是一類(lèi)廣泛存在于體內(nèi)的不飽和脂肪酸，早期是從羊精囊提取，現(xiàn)可用生物合成法或全合成法制成。對(duì)心血管、呼吸、消化以及生殖系統(tǒng)等有廣泛的生理和藥理作用。目前研究較多并與生殖系統(tǒng)有關(guān)的前列腺素有前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2α（PGF2α）和15-甲基前列腺素F2α等。

   
前列腺素類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    與縮宮素不同，上述幾種前列腺素對(duì)各期妊娠的人子宮都有顯著的興奮作用，僅對(duì)分娩前的子宮更敏感些。故除用于足月引產(chǎn)外，對(duì)早期或中期妊娠子宮也能引起足以導(dǎo)致流產(chǎn)的高頻率和大幅度的收縮。除靜脈滴注外，陰道內(nèi)、宮腔內(nèi)或羊膜腔內(nèi)給藥，也能有效。前列腺素也可能發(fā)展成為一種用于月經(jīng)過(guò)期不久的早孕婦女的催經(jīng)抗早孕藥物。目前正從劑型、給藥途徑以及提高選擇性等方面進(jìn)行研究。

    不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道興奮現(xiàn)象。

    麥角生物堿

    麥角（ergot）是寄生在黑麥中的一種麥角菌的干燥菌核，在麥穗上突出如角，故名。目前已用人工培養(yǎng)方法生產(chǎn)。

    麥角中含多種作用強(qiáng)大的成分，主要是麥角堿類(lèi)，此外尚有組胺、酪胺、膽堿和乙酰膽堿等。麥角堿類(lèi)在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是麥角酸的衍生物，可分為兩類(lèi)。

    1.氨基酸麥角堿類(lèi)　包括麥角胺（ergotamine）和麥角毒（ergotoxine），后者是三種麥角堿（ergocristine，ergokryptine， ergocornine）的混合物�？诜�吸收不良，且不規(guī)則，作用緩慢而持久。

    2.氨基麥角堿類(lèi)　以麥角新堿（ergometrine， ergonovine）為代表，口服吸收容易而規(guī)則，作用迅速而短暫。

   
麥角酸和麥角新堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    「藥理作用」

    1.興奮子宮　麥角堿類(lèi)能選擇性地興奮子宮平滑肌，其作用也取決于子宮的機(jī)能狀態(tài)，妊娠子宮對(duì)麥角堿類(lèi)比未妊娠子宮敏感。在臨產(chǎn)時(shí)或新產(chǎn)后則最敏感。與縮宮素的不同，它們的作用比較強(qiáng)而持久，劑量稍大即引起子宮強(qiáng)直性收縮，對(duì)子宮體和子宮頸的興奮作用無(wú)明顯差別，因此，不宜用于催產(chǎn)和引產(chǎn)。麥角新堿的作用最快最強(qiáng)。

    2.收縮血管　氨基酸麥角堿類(lèi)，特別是麥角胺，能直接作用于動(dòng)靜脈血管使其收縮；大劑量還會(huì)傷害血管內(nèi)皮細(xì)胞，長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致肢端干性壞疽。

    3.阻斷α受體，氨基酸麥角堿類(lèi)尚有阻斷α腎上腺素受體的作用，使腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)。但在臨床上，此劑量已能引起很多副作用，故無(wú)應(yīng)用價(jià)值。麥角新堿則無(wú)此作用。

    「臨床作用」

    1.治療子宮出血　產(chǎn)后或其他原因引起的子宮出血都可用麥角新堿止血，它能使子宮平滑肌強(qiáng)直性收縮，機(jī)械地壓迫血管而止血。

    2.產(chǎn)后子宮復(fù)原　產(chǎn)后的最初十天子宮復(fù)原過(guò)程進(jìn)行很快，如進(jìn)行緩慢就易發(fā)生出血或感染，因此，須服用麥角制劑等子宮興奮藥以加速子宮復(fù)原。常用麥角流浸膏。

    3.治療偏頭痛　偏頭痛可能為腦動(dòng)脈舒張和搏動(dòng)幅度加大之結(jié)果，麥角胺與咖啡因都能收縮腦血管，減少動(dòng)脈搏動(dòng)的幅度。合用咖啡因還可使麥角胺的吸收速率和血藥峰濃度提高到兩倍。

    4.中樞抑制作用 麥角毒的氫化物稱氫麥角毒（海得琴，dihydroergotoxine，hydergine）具有抑制中樞、舒張血管（主要由于抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞）和降低血壓的作用�？膳c異丙嗪、哌替啶配成冬眠合劑。

    「不良反應(yīng)」注射麥角新堿可致嘔吐，血壓升高等，因此對(duì)妊娠毒血癥產(chǎn)婦的產(chǎn)后應(yīng)用須慎重。麥角流浸膏中含有麥角毒和麥角胺，長(zhǎng)期應(yīng)用可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，特別是肝臟病或外周血管有病者更為敏感。此外，麥角新堿偶致過(guò)敏反應(yīng)。

    麥角制劑禁用于催產(chǎn)和引產(chǎn)，血管硬化及冠狀動(dòng)脈疾病患者。

    中草藥

    益母草（Leonurus　heterophyllus）為唇形科植物，又名益母蒿，藥用全草，全國(guó)各地都有分布。有效成分為生物堿（如益母草堿leonurine等）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示益母草能興奮子宮平滑肌，增加子宮收縮頻率，也能提高其張力，但作用較腦垂體后葉制劑為弱。臨床用于產(chǎn)后止血和促使產(chǎn)后子宮復(fù)原。

    當(dāng)歸（Angelica　sinensis）為傘形科植物，藥用其根，為中醫(yī)婦科常用藥物，應(yīng)用歷史悠久。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)歸對(duì)子宮的作用與其化學(xué)成分及子宮機(jī)能狀態(tài)有關(guān)。當(dāng)歸所含揮發(fā)油成分對(duì)子宮有抑制作用；其水溶性非揮發(fā)性堿性成分則對(duì)子宮具有興奮作用。當(dāng)子宮內(nèi)加壓時(shí)，當(dāng)歸使其收縮力加強(qiáng)；不加壓時(shí)，則有輕微抑制作用。用于治療痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)。