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  第二十八章　作用于血液及造血器官的藥物

    第一節(jié)　抗凝血藥

    血液凝固是一個復雜的蛋白質水解活化的連鎖反應，最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細胞而成血凝塊。參與的凝血因子包括以羅馬數(shù)字編號的12個凝血因子和前激肽釋放酶（prekallikrein，Pre-K）、激肽釋放酶（kallikrein，Ka）、高分子激肽原（high molecular weight kininogen， HMWK）、血小板磷脂（PL或PF3）等，反應過程見圖28-1.抗凝血藥（anticoagulants）是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。

   
圖28－1　凝血機制圖示
HMWK：高分子激肽原　Ka：激肽釋放酶
TPL：組織凝血活素　PL：血小板磷脂

    肝素

    「來源與化學」 肝素（heparin）含有長短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。

    「藥理作用」肝素在體內、體外均有強大抗凝作用。靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，這與其帶大量負電荷有關，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合。形成At Ⅲ凝血酶復合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結合后引起AT Ⅲ構象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶復合物形成，肝素就從復合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結合而被反復利用。At Ⅲ-凝血酶復合物則被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關。分子越長則酶抑制作用越大。

    肝素也有降脂作用，因它能使血管內皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL.但停藥后會引起“反跳”，使血脂回升。

    「體內過程」肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。

    「臨床應用」

    1.血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

    2.彌漫性血管內凝血（DIC），應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。

    3.心血管手術、心導管、血液透析等抗凝。

    「不良反應」應用過量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（protamine），每1mg魚精蛋白可中和100U肝素。部分病人應用肝素2～14天期間可出現(xiàn)血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關。

    肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女應用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。

    連續(xù)應用肝素3～6月，可引起骨質疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應。肝、腎功能不全，有出血素質、消化性潰瘍、嚴重高血壓患者、孕婦都禁用。

    香豆素類

    是一類含有4-羥基香豆素基本結構的物質，口服參與體內代謝才發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin，芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。它們的藥理作用相同。

    「藥理作用」香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉化，從而阻止維生素K的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。對已形成的上述因子無抑制作用，因此抗凝作用出現(xiàn)時間較慢。一般需8～12小時后發(fā)揮作用，1～3天達到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持數(shù)天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續(xù)4～7天。華法林作用出現(xiàn)較快，持續(xù)2～5天。

    「體內過程」 華法林口服吸收完全，1小時后血漿中即能測到，2～8小時達高峰。與血漿蛋白結合率為90%～99%.t1/2為10～60小時。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規(guī)則。與血漿蛋白結合率為90%～99%.t1/2為10～30小時。醋硝香豆素t1/2 為8小時，還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，t1/2為20小時。

    「臨床應用」用途與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展。也可作為心肌梗塞輔助用藥。口服有效，作用時間較長。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風濕性心臟病、髖關節(jié)固定術、人工置換心臟瓣膜等手術后防止靜脈血栓發(fā)生。

    「不良反應」劑量應根據(jù)凝血酶原時間控制在25～30秒（正常值12秒）進行調節(jié)。過量易發(fā)生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應有胃腸反應、過敏等。

    「藥物相互作用」 ①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。