第二十九章 組胺受體阻斷藥
組胺(histamine)是廣泛存在于人體組織的自身活性物質(zhì)(autacoids)。組織中的組胺主要含于肥大細(xì)胞及嗜堿細(xì)胞中。因此,含有較多肥大細(xì)胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高,腦脊液中也有較高濃度。肥大細(xì)胞顆粒中的組胺常與蛋白質(zhì)結(jié)合,物理或化學(xué)等刺激能使肥大細(xì)胞脫顆粒,導(dǎo)致組胺釋放。組胺與靶細(xì)胞上特異受體結(jié)合,產(chǎn)生生物效應(yīng);如小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管舒張,引起血壓下降甚至休克;增加心率和心肌收縮力,抑制房室傳導(dǎo);興奮平滑肌,引起支氣管痙攣,胃腸絞痛;刺激胃壁細(xì)胞,引起胃酸分泌。組胺受體有H1、H2、H3亞型。各亞型受體功能見表29-1.組胺的臨床應(yīng)用已逐漸減少,但其受體阻斷藥在臨床上卻有重大價值。
表29-1 組胺受體分布及效應(yīng)表
受體類型 | 所在組織 | 效 應(yīng) | 阻斷藥 |
H1 |
支氣管,胃腸, 子宮等平滑肌 皮膚血管 心房,房室結(jié) |
收縮 擴(kuò)張 收縮增強(qiáng),傳導(dǎo)減慢 |
苯海拉明 異丙嗪及 氯苯那敏等 |
H2 | 胃壁細(xì)胞 血管 心室,竇房結(jié) |
分泌增多 擴(kuò)張 收縮加強(qiáng),心率加快 |
西米替丁 雷尼替丁等 |
H3 |
中樞與外周 神經(jīng)末梢 | 負(fù)反饋性調(diào)節(jié)組胺 合成與釋放 | thioperamide |
第一節(jié) H1受體阻斷藥
人工合成的H1受體阻斷藥多具有乙基胺的共同結(jié)構(gòu),Ar1和Ar2可為苯環(huán)或雜環(huán),X可為氮、氧或碳,并與主核相聯(lián)。乙基胺與組胺的側(cè)鏈相似,對H1受體有較大親和力,但無內(nèi)在活性,故能競爭性阻斷之。
「藥理作用」
1.抗外周組胺H1受體效應(yīng) H1受體被激動后即能通過G蛋白而激活磷脂酶C,產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)與二;视停―G),使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加,蛋白激酶C活化,從而使胃、腸、氣管、支氣管平滑肌收縮。又釋放血管內(nèi)皮松弛因子(EDRF)和PGI2,使小血管擴(kuò)張,通透性增加。H1受體阻斷藥可拮抗這些作用。如先給H1受體阻斷藥,可使豚鼠接受百倍致死量的組胺而不死亡。對組胺引起的血管擴(kuò)張和血壓下降,H1受體阻斷藥僅有部分拮抗作用,因H2受體也參與心血管功能的調(diào)節(jié)。
2.中樞作用 治療量H1受體阻斷藥有鎮(zhèn)靜與嗜唾作用。作用強(qiáng)度因個體敏感性和藥物品種而異,以苯海拉明、異丙嗪作用最強(qiáng);阿司咪唑、特非那丁因不易通過血腦屏障,幾無中樞抑制作用。苯茚胺略有中樞興奮作用。它們引起中樞抑制可能與阻斷中樞H1受體有關(guān)。個別患者也出現(xiàn)煩躁失眠。它們還有抗暈、鎮(zhèn)吐作用,可能與其中樞抗膽堿作用有關(guān)。
3.其他作用 多數(shù)H1受體阻斷藥有抗乙酰膽堿、局部麻醉和奎尼丁樣作用。各種H1受體阻斷藥的作用特點見表29-2.
表29-2 常用H1-受體阻斷藥作用的比較
藥 物 | 鎮(zhèn)靜程度 | 止吐作用 | 抗膽堿作用 | 作用時間(小時) |
苯海拉明 | +++ | ++ | +++ | 4~6 |
異丙嗪 | +++ | ++ | +++ | 4~6 |
吡芐明 | ++ | / | / | 4~6 |
氯苯那敏 | + | - | ++ | 4~6 |
布可立嗪 | + | +++ | + | 16~18 |
美克洛嗪 | + | +++ | + | 12~24 |
阿司咪唑 | - | - | - | 10(天) |
特非那定 | - | - | - | 12~24 |
苯茚胺 | 略興奮 | - | ++ | 6~8 |
(+++ 作用強(qiáng);++ 作用中等;+ 作用弱;- 無作用)
「體內(nèi)過程」多數(shù)H1受體阻斷藥口服吸收良好,2~3小時達(dá)血濃高峰,作用持續(xù)4~6小時。藥物在肝內(nèi)代謝后,經(jīng)尿排出。肝病可使藥物作用時間延長。特非那丁口服后1~2小時達(dá)血濃高峰,t1/2為4~5小時,然而作用持續(xù)12~24小時以上,因其代謝產(chǎn)物尚有活性。阿司咪唑口服后2~4小時達(dá)血藥濃度高峰,t1/2約20小時。在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑,仍具活性,t1/2為10天,數(shù)星期后才達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。
「臨床應(yīng)用」
1.變態(tài)反應(yīng)性疾病本類藥物對由組胺釋放所引起的蕁麻疹,枯草熱和過敏性鼻炎等皮膚粘膜變態(tài)反應(yīng)效果良好。對昆蟲咬傷引起的皮膚瘙癢和水腫也有良效。對藥疹和接觸性皮炎有止癢效果。對慢性過敏性蕁麻疹與H2受體阻斷藥合用效果比單用好。本類藥物能對抗豚鼠由組胺引起的支氣管痙攣,但對支氣管哮喘患者幾乎無效。因引起人類哮喘的活性物質(zhì)復(fù)雜,藥物不能對抗其他活性物質(zhì)的作用。對過敏性休克也無效。
2.暈動病及嘔吐苯海拉明、異丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪對暈動病、妊娠嘔吐以及放射病嘔吐有鎮(zhèn)吐作用。防暈動病應(yīng)在乘車、船前15~30分服用。
3.失眠對中樞有明顯抑制作用的導(dǎo)丙嗪、苯海拉明可用于失眠。
「不良反應(yīng)」常見鎮(zhèn)靜、嗜唾、乏力等,故服藥期間應(yīng)避免駕駛車、船和高空作業(yè)。少數(shù)患者則有煩躁、失眠。此外尚有消化道反應(yīng)及頭痛、口干等。美克洛嗪可致動物畸胎,妊娠早期禁用。局部外敷可致皮膚過敏。阿司咪唑過量可致暈厥、心跳停止。