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第三十六章　胰島素及口服降血糖藥

第一節(jié)　胰島素

    胰島素（insulin）是一個分子量為56kD的酸性蛋白質，由兩條多肽鏈組成（A、B鏈），其間通過兩個二硫鏈以共價相聯(lián)。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素，還可將豬胰島素β鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素。

    「體內過程」口服無效，因易被消化酶破壞，因此所有胰島素制劑都必須注射，皮下注射吸收快。代謝快，t1/2為9～10分鐘，但作用可維持數(shù)小時。因其分布于組織后，與組織結合而在其中發(fā)揮作用。主要在肝、腎滅活，經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解。嚴重肝腎功能不良者能影響其滅活。為延長胰島素的作用時間，可制成中效及長效制劑。用堿性蛋白質與之結合，使等電點提高到7.3，接近體液pH值，再加入微量鋅使之穩(wěn)定，這類制劑經皮下及肌內注射后，在注射部位發(fā)生沉淀，再緩慢釋放、吸收。所有中、長效制劑均為混懸劑，不可靜注。見表36-1.

表36-1　胰島素制劑及其作用時間

    「藥理作用」胰島素對代謝過程具有廣泛的影響。

    1.糖代謝　胰島素可增加葡萄糖的轉運，加速葡萄糖的氧化和酵解，促進糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和異生而降低血糖。

    2.脂肪代謝　胰島素能增加脂肪酸的轉運，促進脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。

    3.蛋白質代謝　胰島素可增加氨基酸的轉運和蛋白質的合成（包括mRNA的轉錄及翻譯），同時又抑制蛋白質的分解。

    「作用機制」已知胰島素受體為一糖蛋白，是由兩個13kD的α-亞單位及兩個90kD的β-亞單位組成的大分子蛋白復合物。α-亞單位在胞外，含胰島素結合部位，β-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶，胰島素需與靶細胞膜受體結合后，才能產生一系列的生物效應，對產生效應的機制有以下假說，一認為胰島素可誘導第二信使的形成，它們模擬或具有胰島素樣的活性。二認為胰島素與α-亞單位結合，移入胞內后可激活酪氨酸蛋白激酶，繼而催化受體蛋白自身及胞內其他蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，因而啟動了磷酸化的連鎖反應（phosphorylation cascade）。三認為胰島素可使葡萄糖載體蛋白（glucose transporter）和其他蛋白質從胞內重新分布到胞膜，從而加速葡萄糖的轉運。

圖36-1 胰島素受體的基本結構

圖注：α、β=亞單位　-S-S-=雙硫鍵　=糖基化部位

胰島素與α-亞單位相結合；β-亞單位胞內部分含酪氨酸蛋白激酶

    「臨床應用」胰島素仍是治療胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent 　diabetis　mellitus，IDDM）的唯一藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情況：①重癥糖尿�。↖DDM，I型）；②非胰島素依賴型糖尿�。╪oninsulin 　dependent　diabetis　mellitus，NIDDM）經飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者；③糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷（要建立和維持電解質的平衡）。④合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術的各型糖尿病。

    「不良反應」

    1.過敏反應　多數(shù)為使用牛胰島素所致，它作為異體蛋白進入人體后可產生相應抗體如IgE并引起過敏反應。一般反應輕微而短暫，偶可引起過敏休克�？捎秘i胰島素代替，因其與人胰島素較為接近。

    2.低血糖癥　為胰島素過量所致，正規(guī)胰島素能迅速降低血糖，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。長效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運動障礙為主要表現(xiàn)。

    為防止低血糖癥的嚴重后果，應教會病人熟知反應，以便及早發(fā)現(xiàn)和攝食，或飲用糖水等。嚴重者應立即靜脈注射50%葡萄糖。必須在糖尿病患者中鑒別低血糖昏迷和酮癥酸中毒性昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷。

    3.胰島素耐受性　產生急性耐受常由于并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài)所致。此時血中抗胰島素物質增多，或因酮癥酸中毒時，血中大量游離脂肪酸和酮體的存在妨礙了葡萄糖的攝取和利用。出現(xiàn)急性耐受時，需短時間內增加胰島素劑量達數(shù)千單位。產生慢性耐受的原因較為復雜（系指每日需用200U以上的胰島素并且無并發(fā)癥者）。可能是體內產生了抗胰島素受體抗體（AIRA），對此可用免疫抑制劑控制癥狀，能使患者對胰島素的敏感性恢復正常；也可能是胰島素受體數(shù)量的變化，如高胰島素血癥時，靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目減少；還可能是靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)失常。此時換用其他動物胰島素或改用高純度胰島素，并適當調整劑量�？捎行�。