β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）系指化學結構中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，包括臨床最常用的青霉素與頭孢菌素，以及新發(fā)展的頭霉素類、硫霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素。此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應癥廣及臨床療效好的優(yōu)點。本類藥化學結構，特別是側鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學特性的抗生素。
一、抗菌機制、影響抗菌作用因素及細菌耐藥性
（一）抗菌作用機制
各種β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解（胞壁粘肽合成過程見三十七章）。除此之外，對細菌的致死效應還應包括觸發(fā)細菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突變株則表現(xiàn)出耐藥性。哺乳動物無細胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是β-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位，PBPs的功能及與抗生素結合情況歸納于圖38-1.各種細菌細胞膜上的PBPs數(shù)目、分子量、對β-內(nèi)酰胺類抗生素的敏感性不同，但分類學上相近的細菌，其PBPs類型及生理功能則相似。例如大腸桿菌有7種PBPs，PBP1A，PBP1B與細菌延長有關，青霉素、氨芐西林、頭孢噻吩等與PBP1A、PBP1B有高度親和力，可使細菌生長繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2與細管形狀有關，美西林、棒酸與硫霉素（亞胺培南）能選擇性地與其結合，使細菌形成大圓形細胞，對滲透壓穩(wěn)定，可繼續(xù)生幾代后才溶解死亡。PBP3功能與PBP1A相同，但量少，與中隔形成，細菌分裂有關，多數(shù)青霉素類或頭孢菌素類抗生素主要與PBP1和（或）PBP3結合，形成絲狀體和球形體，使細菌發(fā)生變形萎縮，逐漸溶解死亡。PBP1，2，3是細菌存活、生長繁殖所必需，PBP4，5，6；與羧肽酶活性有關，對細菌生存繁殖無重要性，抗生素與之結合后，對細菌無影響。
（二）影響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用素
革蘭陽性菌與陰性菌的結構差異甚大，β-內(nèi)酰胺類各藥與母核相聯(lián)接的側鏈不同可影響其親脂性或親水性。有效藥物必需能進入菌體作用于細胞膜上的靶位PBPs.影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細胞壁或陰性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的難易；②對β-內(nèi)酰胺酶（第二道酶水解屏障）的穩(wěn)定性；③對抗菌作用靶位PBPs的親和性。根據(jù)這些因素，目前臨床應用的β-內(nèi)酰胺類對革蘭陽性與陰性菌的作用大致有6種類型（見圖38-2）。
Ⅰ類為青霉素及口服青霉素V易透過革蘭陽性菌胞壁粘肽層，但它們不能透過革蘭陰性菌糖蛋白磷脂外膜，因而屬窄譜的僅對革蘭陽性菌有效。Ⅱ類包括有氨芐西林、羧芐西林、酰脲類青霉素、亞胺培南及若干頭孢菌素，能適度透過革蘭陽性菌的胞壁粘肽層，對革蘭陰性菌的外膜透過性則很好，因而是廣譜抗菌藥物。Ⅲ類為青霉素等容易被革蘭陽性菌的胞外β-內(nèi)酰胺酶即青霉素酶破壞滅活的青霉素類，對產(chǎn)酶菌往往表現(xiàn)明顯的耐藥性。Ⅳ類為異噁唑類青霉素、頭孢菌素一、二代及亞胺培南等對青霉素酶穩(wěn)定，對革蘭陽性的產(chǎn)酶菌有效，但對染色體突變而改變的PBPs結構，可使藥物與PBPs的親和力下降或消失，因而無效。Ⅴ類包括酰脲類青霉素（阿洛西林與美洛西林等）、羧芐青霉素及頭孢菌素一、二代，當胞膜外間隙的β-內(nèi)酰胺酶少量存在時有抗菌效果，大量酶存在時，則被破壞而無效。Ⅵ類包括第三代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等對β-內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，即使大量β-內(nèi)酰胺酶存在時仍然有效，但對因染色體突變而改變了的PBPs則無效，加用氨基甙類抗生素也仍然無效。
（三）細菌耐藥機制
細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機制可概括為：①細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）使易感抗生素水解而滅活；②對革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素，其耐藥發(fā)生機制不是由于抗生素被β-內(nèi)酰胺酶水解，而是由于抗生素與大量的β-內(nèi)酰胺酶迅速、牢固結合，使其停留于胞膜外間隙中，因而不能進入靶位（PBPs）發(fā)生抗菌作用。此種β-內(nèi)酰胺酶的非水解機制又稱為“牽制機制”（trapping mechanism）；③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或產(chǎn)生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。例如MRSA（methicillin resistant Staphylococcus aureus）具有多重耐藥性，其產(chǎn)生機制是PBPs改變的結果，高度耐藥性系由于原有的PBP2與PBP3之間產(chǎn)生一種新的PBP2（即PBP2a），低、中度耐藥系由于PBPs的產(chǎn)量增多或與甲氧西林等的親和力下降所致；④細菌的細胞壁或外膜的通透性改變，使抗生素不能或很少進入細菌體內(nèi)到達作用靶位。革蘭陰性菌的外膜是限制β-內(nèi)酰胺類抗生素透入菌體的第一道屏障。近年研究已證實抗生素透入外膜有非特異性通道與特異性通道兩種。大腸桿菌K-12外膜有親水性的非特異性孔道蛋白（porin）為三聚體結構，有二個孔道蛋白，即OmpF與OmpC，其合成由OmpB3基因調(diào)控。OmpF的直徑為1nm，許多重要的β-內(nèi)酰胺類抗生素大多經(jīng)過此通道擴散入菌體內(nèi)。鼠傷寒桿菌OmpF與OmpC缺陷突變株對頭孢噻啶的通透性要比野生株小10倍，因而耐藥。僅含微量OmpF與OmpC的大腸桿菌突變株，對頭孢唑啉、頭孢噻吩的透入也較野生株成倍降低，其MIC明顯增高，也出現(xiàn)耐藥。綠膿桿菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性的產(chǎn)生已證明是由于外膜非特異性孔道蛋白OprF缺陷而引起的。革蘭陰性外膜的特異性通道，在綠膿桿菌耐亞胺培南的突變株已證明系由于外膜缺失一種分子量為45～46kD蛋白OprD.如將此OprD重組于缺陷OprD的突變株外膜蛋白脂質(zhì)體中，又可使亞胺培南透過性增加5倍以上，其MIC也相應地降低，于是細菌的耐藥性消除。⑤由于細菌缺少自溶酶而出現(xiàn)細菌對抗生素的耐藥性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但殺菌作用差。
二、青霉素類
青霉素的基本結構
青霉素G是最早應用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強、毒性低、價格低廉、使用方便等優(yōu)點，迄今仍是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物。但是青霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄和容易引起過敏反應等缺點，在臨床應用受到一定限制。1959年以來人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA），進行化學改造，接上不同側鏈，合成了幾百種“半合成青霉素”，有許多已用于臨床，常用青霉素的化學結構和藥理特性。見表38-1，38-2.
表38-2 青霉素類各種重要藥理特性
| 耐酸 | 耐酶 | 廣譜 | 抗綠膿 桿菌 |
蛋白質(zhì) 結合率 （%） |
尿中排 出量 （%） |
t1/2（小時） | 常用劑量 （g/日） |
||
| 正�！� | 無尿 | ||||||||
| 青霉素G | - | - | - | - | 46～67 | 60～80 | 0.5 | 6～12 | 變化的 |
| 青霉素V | + | - | - | - | 80 | 20～40 | 1～2 | 6～10 | 1～2 |
| 甲氧西林 | - | + | - | - | 40 | 50～70 | 0.5 | 4～6 | 8～12 |
| 苯唑西林 | + | + | - | - | 90 | 40～55 | 0.4～0.7 | 1～2 | 8～12 |
| 氯唑西林 | + | + | - | - | 95 | 55～62 | 0.6 | 0.8～3 | 1～2 |
| 雙氯西林 | + | + | - | - | 96 | 60 | 0.8 | 1～2 | 1～2 |
| 氨芐西林 | + | - | + | - | 20 | 60～80 | 1～1.3 | 8～12 | 1～4 |
| 阿莫西林 | + | - | + | - | 20 | 45～68 | 1～1.3 | 5～7 | 1～2 |
| 羧芐西林 | - | - | + | + | 50 | 76～90 | 1.0 | 12～16 | 20～30 |
| 呋芐西林 | - | - | + | + | 90 | 25 | 1.2 | 4～8 | |
| 替卡西林 | - | + | + | 45 | 92 | 1.3 | 15～20 | ||
| 阿洛西林 | - | - | + | + | 16～42 | 8～22 | 1.3 | 變化＜24 | |
| 哌拉西林 | - | - | + | + | 16 | 50～70 | 1.0 | 3.3 | 變化＜24 |
（一）青霉素
青霉素（penicillin G）又名芐青霉素（benzyl penicillin），是天然青霉素，側鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽，其晶粉在室溫中穩(wěn)定，易溶于水，水溶液在室溫中不穩(wěn)定，20℃放置24小時，抗菌活性迅速下降，且可生成有抗原性的降解產(chǎn)物，故青霉素應在臨用前配成水溶液。
「抗菌作用」青霉素主要作用于革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。
青霉素對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強，腸球菌敏感性較差。不產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌及多數(shù)表菌對青霉素敏感，但產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌對之高度耐藥。革蘭陽性桿菌，白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對青霉素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對青霉素高度敏感，耐藥者罕見。對青霉素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對青霉素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對之高度敏感。
「體內(nèi)過程」青霉素遇酸易被分解，口服吸收差，肌注100萬單位后吸收快且甚完全，0.5小時達血藥濃度峰值，約為20U/ml，消除半衰期為1/2小時。6小時內(nèi)靜滴500萬單位青霉素鈉，2小時后能獲得20～30U/ml的血藥濃度。青霉素的血清蛋白結合率為46%～58%.青霉素主要分布于細胞外液，并能廣泛分布于各種關節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液等。青霉素的脂溶性低，進入細胞量減少；房水與腦脊液含量也較低，但炎癥時青霉素透入腦脊液和眼的量可略提高，能達有效濃度。青霉素幾乎全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，約10%經(jīng)腎小球過濾。90%經(jīng)腎小管分泌。無尿患者青霉素t1/2可延長達10小時。丙磺舒可與青霉素競爭腎小管分泌，兩藥合用時能提高青霉素血藥濃度，延長其半衰期。
為了延長青霉素的作用時間，還可采用難溶制劑普魯卡因青霉素（procacaine penicillin）和芐星青霉素（benzathine penicillin；長效西林，bicillin）。它們的水懸劑或油制劑肌內(nèi)注射后，在注射部位緩慢溶解吸收。普魯卡因青霉素一次注射40萬單位，可維持24小時，芐星青霉素溶解度極小，一次注射120萬單位，可維持15天，這兩種制劑的血藥濃度很低，只用于輕癥病人或用于預防感染。
「臨床應用」青霉素為治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時也可采用，當病原菌比較耐藥時，可改用萬古霉素或利福平。青霉素也是治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。破傷風、白喉病人采用青霉素時應與抗毒素合用。
「不良反應」青霉素的毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀癥、肌內(nèi)注射疼痛外，最常見的為過敏反應，有過敏休克、藥疹、血清病型反應、溶血性貧血及粒細胞減少等。毒霉素制劑中的青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等降解物、青霉素或6-APA高分子聚合物均可成為致敏原。為防止各種過敏反應，應詳細詢問病史，包括用藥史，藥物過敏史，家屬過敏史，并進行青霉素皮膚過敏試驗。應用青霉素及皮試時應作好急救準備，如腎上腺素、氫化可的松等藥物和注射器材，以便一旦發(fā)生過敏休克，能及時治療。
在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應（Herxheimerreaction），或治療矛盾，此反應一般發(fā)生于青霉素開始治療后6～8小時，于12～24小時消失，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等；同時可有病變加重現(xiàn)象，甚至危及生命。此反應可能為螺旋體抗原與相應抗體形成免疫復合物的結果，或與螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原有關。
「用藥注意」肌內(nèi)注射局部可發(fā)生周圍神經(jīng)炎，鞘內(nèi)注射和全身大劑量應用可引起青霉素腦痛。嚴重感染宜靜脈滴注給藥，大劑量靜注應監(jiān)測血清離子濃度，以防發(fā)生高血鈉、高血鉀癥。
（二）半合成青霉素
1.耐酸青霉素 苯氧青霉素包括青霉素V和苯氧乙基青霉素�？咕V與青霉素相同，抗菌活性不及青霉素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用于嚴重感染。
2.耐酶青霉素 化學結構特點是通過�；鶄孺湥≧1）的空間位障作用保護了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被酶水解，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。
異噁唑類青霉素 側鏈為苯基異噁唑，耐酸、耐酶、可口服。常用的有：苯唑西林（oxacillin，新青霉素Ⅱ），氯唑西林（cloxacillin），雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）。
「抗菌作用」本類藥的抗菌譜及對耐藥性金葡菌的作用均基本相似，對甲型鏈球菌和肺炎球菌效果最好，但不及青霉素，對耐藥金葡菌的效力以雙氯西林最強，隨后依次為氟氯西林、氯唑西林與苯唑西林，對革蘭陰性的腸道桿菌或腸球菌無明顯作用。
「體內(nèi)過程」胃腸道吸收較好，食物殘渣會影響其吸收，因此，應在飯前一小時，空腹一次服藥，大約1～1.5小時血藥濃度達峰值，有效濃度可維持2～3小時。各藥的吸收以苯唑西林最差，氯唑西林次之，雙氯西林最好。血漿蛋白結合率均很高（95%以上）。主要以原型從尿排泄，速度較青霉素慢。
「不良反應」在胃腸道反應，個別有皮疹或蕁麻疹。
「臨床應用」用于耐藥金葡菌的各種感染，或需長期用藥的慢性感染等。對嚴重金葡菌感染，宜注射給藥。
3.廣譜青霉素 對革蘭陽性及陰性菌都有殺菌作用，還耐酸可口服，但不耐酶。
⑴氨芐西林（ampicillin） 對青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素，但對腸球菌作用優(yōu)于青霉素。對革蘭陰性菌有較強的作用，與氯霉素，四環(huán)素等相似或略強，但不如慶大霉素與多粘菌素，對綠膿桿菌無效。
「體內(nèi)過程」口服后2小時達血藥濃度峰值，經(jīng)腎排泄，丙磺舒可延緩其排泄。體液中可達有效抗菌濃度，腦膜炎時腦脊液濃度較高。
「臨床應用」主要用于傷寒、副傷寒、革蘭陰性桿菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染等，嚴重者應與氨基甙類抗生素合用。
「不良反應」有輕微胃腸反應。
⑵阿莫西林（amoxycillin） 為對位羥基氨芐西林，抗菌譜與抗菌活性與氨芐西林相似，但對肺炎雙球菌與變形桿菌的殺菌作用比氨芐西林強。經(jīng)胃腸道吸收良好，血中濃度約為口服同量氨芐西林的2.5倍。阿莫西林用于治療下呼吸道感染（尤其是肺炎球菌所致）效果超過氨芐西林。
⑶匹氨西林（pivampicillin） 為氨芐西林的雙酯，口服吸收比氨芐西林好，能迅速水解為氨芐西林而發(fā)揮抗菌作用。正常人口服250mg，其血、尿濃度較相當劑量的氨芐西林分別高3與2倍。
4.抗綠膿桿菌廣譜青霉素
⑴羧芐西林（carbenicillin） 其抗菌譜與氨芐西林相似。特點是對綠膿桿菌及變形桿菌作用較強�？诜詹�，需注射給藥，腎功能損害時作用延長，主要用于綠膿桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。單用時細菌易產(chǎn)生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。毒性低，偶也引起粒細胞缺乏及出血。
⑵磺芐西林（sulbenicillin） 抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性較強�？诜䶮o效，膽汁中藥物濃度為血藥濃度的3倍，尿中濃度尤高，主要用于治療泌尿生殖道及呼吸道感染。副作用為胃腸道反應，偶有皮疹、發(fā)熱等。
⑶替卡西林（ticarcillin） 抗菌譜與羧芐西林相似，抗綠膿桿菌活性較其強2～4倍。對革蘭陽性球菌活性不及青霉素，口服不吸收，肌內(nèi)注射后0.5～1.0小時達血藥濃度峰值。分布廣泛，膽汁中藥物濃度高，大部分經(jīng)腎排泄，主要用于綠膿桿菌所致各種感染。
⑷呋芐西林（furbenicillin） 抗綠膿桿菌較羧芐西林強6～10倍，對金葡菌、鏈球菌、痢疾桿菌等也有強大抗菌作用。副作用同羧芐西林。
⑸阿洛西林（azlocillin） 抗菌譜和羧芐西林相似，抗菌活性與哌拉西林相近，強于羧芐西林。對多數(shù)腸桿菌科細菌和腸球菌以及綠膿桿菌均有較強作用。對耐羧芐西林和慶大霉素的綠膿桿菌也有較好作用。主要用于治療綠膿桿菌、大腸桿菌及其他腸桿菌科細菌所致的感染。
⑹哌拉西林（piperacillin） 抗菌譜廣與羧芐西林相似，而抗菌作用較強，對各種厭氧菌均有一定作用。與氨基甙類合用對綠膿桿菌和某些脆弱擬桿菌及腸桿菌科細菌有協(xié)同作用。除產(chǎn)青霉素酶的金葡菌外，對其他革蘭陰性球菌和炭疽桿菌等均甚敏感。不良反應較少，可供肌注及靜脈給藥。目前在臨床已廣泛應用。
三、頭孢菌素類
「化學與分類」頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側鏈而制成的半合成抗生素。本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應少，（與青霉素僅有部分交叉過敏現(xiàn)象）等優(yōu)點。根據(jù)其抗菌作用特點及臨床應用不同，可分為三代頭孢菌素。
第一代頭孢菌素的特點有：①對革蘭陽性菌（包括對青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強，對革蘭氏陰性菌的作用較差；②對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶所破壞；③對腎臟有一定毒性。
第二代頭孢菌素的特點有：①對革蘭陽性菌作用與第一代頭孢菌素相仿或略差，對多數(shù)革蘭陰性菌作用明顯增強，部分對厭氧菌有高效，但對綠膿桿菌無效；②對多種β-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；③對腎臟的毒性較第一代有所降低。
第三代頭孢菌素的特點有：①對革蘭陽性菌有相當抗菌活性，但不及第一、二代頭孢菌素，對革蘭陰性菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類桿菌均有較強的作用；②其血漿t1/2較長，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液中；③對β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對腎臟基本無毒性。
「抗菌作用及作用機制」抗菌譜廣，多數(shù)革蘭陽性菌對之敏感，但腸球菌常耐藥；多數(shù)革蘭陰性菌極敏感，除個別頭孢菌素外，綠膿桿菌及厭氧菌常耐藥。本類藥與青霉素類，氨基甙類抗生素之間有協(xié)同抗菌作用。
頭孢菌素類為殺菌藥，抗菌作用機制與青霉素類相似，也能與細胞壁上的不同的青霉素結合蛋白（PBPs）結合。
細菌對頭孢菌素類與青霉素類之間有部分交叉耐藥現(xiàn)象。
「體內(nèi)過程」多需注射給藥。但頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢克洛能耐酸，胃腸吸收好，可口服。
頭孢菌素吸收后，分布良好，能透入各種組織中，且易透過胎盤。在滑囊液、心包積液中均可獲得高濃度。頭孢呋辛和第三代頭孢菌素多能分布于前列腺。第三代頭孢菌素還可透入眼部眼房水。膽汁中濃度也較高。其中以頭孢哌酮為最高，其次為頭孢曲松。頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他定、頭孢哌酮等可透過血腦屏障，并在腦脊液中達到有效濃度。多數(shù)頭孢菌素的血漿t1/2均較短（0.5～2.0小時），但頭孢曲松的t1/2最長，可達8小時。
「不良反應」常見者為過敏反應，偶可見過敏性休克，哮喘及速發(fā)型皮疹等，青霉素過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應；靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細胞損害有關。由于頭孢菌素鈉鹽含鈉量可達2.0～3.5Eq/g，大量靜注時應注意高鈉血癥的發(fā)生。
頭孢孟多、頭孢哌酮等可出現(xiàn)雙硫侖（disulfiram）樣反應，第三代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥。
「臨床應用」
第一代頭孢菌素，主要用于耐藥金葡菌感染，常用頭孢噻吩、頭孢拉定、及頭孢唑啉，后者肌注血濃度為頭孢菌素類中最高，是一代中最廣用的品種�？诜^孢菌素主要用于輕、中度呼吸道和尿路感染。
第二代頭孢菌素用以治療大腸桿菌、克雷伯菌、腸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等敏感菌所致的肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染。應用較多的有頭孢呋辛及頭孢孟多等。
第三代頭孢菌素治療尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴重感染可獲滿意效果。第三代頭孢菌素治療腦膜炎球菌肺炎也可選用。頭孢他定為目前臨床應用的抗綠膿桿菌最強的抗生素，此外頭孢哌酮也可選用。對腸桿菌科細菌頭孢曲松和頭孢噻肟相仿，頭孢哌酮稍差。新生兒腦膜炎和腸桿菌科細菌所致的成人腦膜炎須選用第三代頭孢菌素。
四、非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素
（一）頭霉素類
頭霉素（cephamycin）自鏈霉菌獲得的β-內(nèi)酰胺抗生素，有A、B、C三型，C型最強。抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用較強，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭霉素化學結構與頭孢菌素相仿，但其頭孢烯母核的7位碳上有甲氧基。目前廣泛應用者為頭孢西丁（cefoxitin），抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素相同，對厭氧菌包括脆弱擬桿菌有良好作用，適用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染。
（二）拉氧頭孢
拉氧頭孢（latamoxef）又名羥羧氧酰胺菌素（moxalactam），化學結構屬氧頭孢烯，1位硫為氧取代，7位碳上也有甲氧基，抗菌譜廣，抗菌活性與頭孢噻肟相仿，對革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強，對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，血藥濃度維持較久。
（三）硫霉素類
硫霉素（thienamycin）化學結構屬碳青霉烯類，噻唑環(huán)有飽和鏈，1位硫為碳取代，抗菌譜廣，抗菌作用強，毒性低，但穩(wěn)定性極差，無實用意義，亞胺培南（imipenem，亞胺硫霉素）具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點。在體內(nèi)易被去氫肽酶水解失活。所用者為本品與肽酶抑制劑西司他�。╟ilastatin）的合劑，稱為泰寧（tienam），穩(wěn)定性好，供靜脈滴注。
（四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑
1.克拉維酸（clavulanic acid，棒酸） 為氧青霉烷類廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣，但抗菌活性低。與多種β-內(nèi)酰胺類抗菌素合用時，抗菌作用明顯增強。臨床使用奧格門�。╝ugmentin，氨菌靈）與泰門汀（timentin），為克拉維酸分別和阿莫西林與替卡西林配伍的制劑。
2.舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜） 為半合成β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對金葡菌與革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶有很強且不可逆抑制作用，抗菌作用略強于克拉維酸，但需要與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，有明顯抗菌協(xié)同作用。優(yōu)立新（unasyn）為舒巴坦和氨芐西林（1：2）的混合物，可供肌肉或靜脈注射。舒巴哌酮（sulperazone）為舒巴坦和頭孢哌酮（1：1）混合物，可供在靜脈滴注。
（五）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素
氨曲南（aztreonam）是第一個成功用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，對需氧革蘭陰性菌具有強大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點，可用于青霉素過敏患者并常作為氨基甙類的替代品使用。
制劑及用法
青霉素鉀鹽或鈉鹽（penicillin G potassium，penicillin G sodium，芐青霉素鉀或鈉）臨用前配成溶液，一般40～80萬單位/次，肌內(nèi)注射，普通感染2次/日，嚴重感染4次/日，必要時每日總量可再增大。嚴重感染時可用作靜脈滴注，但鉀鹽忌靜脈推注，滴注時亦要計算含鉀量（每60萬單位青霉素鉀鹽含鉀離子39mg），并注意滴注速度，以防血鉀過高。用量較大或病人腎功能不全時，則應改用鈉鹽滴注。
普魯卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）40萬單位/次，1次/日，肌內(nèi)注射，可產(chǎn)生速效及長效作用。
芐星青霉素（benzathine benzylpenicillin）成人每月1～2次，兒童每月1次，60～120萬單位/次，肌內(nèi)注射。
苯唑西林鈉（oxacillin sodium，新青霉素Ⅱ）成人0.5～1.0g/次，4～6次/日，兒童50～100mg/kg/日，分4～6次用。宜在飯前1小時或飯后2小時服用，以免食物干擾吸收。肌內(nèi)注射劑量同口服，靜脈滴注，成人4～6g/日，兒童50～100mg/kg/日。
氯唑西林鈉（cloxacillin sodium）成人250～500mg/次，2～4次/日；兒童30～60mg/kg/日，分2～4次口服。肌內(nèi)注射劑量同口服。
雙氯西林（dicloxacillin）成人1～3g/日，兒童30～50mg/kg/日，分4次服用。
氟氯西林（flucloxacillin）成人0.125～0.25g/次，每日4次或0.5～1.0g，每日3次口服。
氨芐西林（ampicillin）成人0.25～1g/次，4次/日；兒童20～80mg/kg/日，分4次服。肌內(nèi)注射劑量同口服。靜脈注射或靜脈滴注，成人2～6g/日，兒童50～150mg/kg/日。
阿莫西林（amoxycillin）成人0.3～0.6g/次，每日3～4次口服，兒童10歲以下，病情輕者0.15g/次，3次/日，口服。
匹氨西林（pivampicillin）輕、中度感染，成人1.5～2.0g/日，嚴重感染3～4g/日，兒童40～80mg/kg/日，3～4次分服。
羧芐西林（carbenicillin）肌內(nèi)注射，成人4g/日，兒童100mg/kg/日，分4次。靜脈注射或靜脈滴注用于綠膿桿菌感染，成人10～20g/日，兒童100～400mg/kg/日。
呋芐西林（furbenicillin）成人4～8g/日，兒童50～150mg/kg/日，分4次靜脈注射或靜脈滴注。
磺芐西林（sulbenicillin）成人2～4g/日，嚴重者可用8～13g/日，分次肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜脈滴注，兒童40～160mg/kg/日。
替卡西林（ticarcillin）肌內(nèi)注射或靜脈注射，劑量同羧芐青霉素或磺芐青霉素。
哌拉西林（piperacillin）成人4～8g/日，兒童100～150mg/kg/日；靜脈注射，成人8～16g/日，兒童100～300mg/kg/日，皆分4次注射。
美西林（mecillinam）成人1.6～2.4g/日，兒童30～50mg/kg/日，分4次靜脈或肌內(nèi)注射。
頭孢噻吩鈉（cephalothin sodium，頭孢菌素I）成人0.5g/次，4次/日，肌內(nèi)注射；嚴重感染時每日2～4g，靜脈推注或靜脈滴注。
頭孢噻啶（cephaloridine）成人0.5～1.0g/次，2～3次/日，肌內(nèi)注射，每日量不超過4g.
頭孢氨芐（cephalexin）成人1～4g/日，分3～4次服。
頭孢唑啉（cefazolin）成人500mg/次，2～4次/日，肌內(nèi)注射或靜脈注射，病情嚴重或耐藥菌株，劑量可增大為3～5g/日。兒童劑量為20～100mg/日。
頭孢拉定（cefradine）成人1～4g/日，分4次服，對重癥者可靜脈注射，每日不超8g，兒童50～100mg/kg/日，分4次服。
頭孢羥氨芐（cefadroxil）成人2g/日，分2次服；兒童30～60mg/kg/日，分2～3次服。
頭孢孟多（cefamandole）成人2～4g/日，兒童50～100mg/kg/日，分3～4次肌內(nèi)注射。靜脈注射成人8～12g/日，兒童100～200mg/kg/日，分2～4次。
頭孢呋辛（cefuroxime）肌內(nèi)注射，成人2～2.5g/日，兒童30～60mg/kg/日，分3～4次。靜脈注射，成人4.5～6g/日，兒童50～100mg/kg/日，分2～4次。
頭孢克洛（cefaclor）成人2～4g/日，分4次口服。
頭孢噻肟（cefotaxime）肌內(nèi)注射，成人2～6g/日，兒童50～100mg/kg/日，分3～4次；靜脈注射，成人2～8g/日，兒童50～150mg/kg/日，分2～4次。
頭孢曲松（ceftriaxone）肌內(nèi)注射，1g/日，溶于利多卡因注射液3.5ml中，深部注入。靜脈滴注，成人0.5～2g/日，一次溶于生理鹽水或5%葡萄糖液中，30分鐘滴完。
頭孢他定（ceftazidime）成人1.5～6g/日，兒童50～100mg/kg/日，分3次靜脈注射，快速靜脈滴注或肌內(nèi)注射，后者一般溶于1%利多卡因0.5ml，深部注入。
頭孢哌酮（cefoperazone）成人2～4g/日，兒童50～150mg/kg/日，分2～3次靜脈滴注，推注或肌內(nèi)注射。
頭孢西�。╟efoxitin）成人3～8g/日，分3～4次，兒童45～120mg/kg/日，分4～6次靜脈滴注，也可肌內(nèi)注射。
拉氧頭孢（latamoxef）成人1～2g/日，分2次靜脈注射，靜脈滴注或肌內(nèi)注射，重癥者4g/日或更高劑量。兒童40～80mg/kg/日，嚴重者可增至150mg/kg/日，分2～4次注射。
亞胺培南（imipenem）成人1～2g/日，分4次靜脈注射，應與去氫肽酶抑制劑合用，如泰寧。
氨曲南（aztreonam） 成人1.5～6g/日，分3次，肌內(nèi)注射，靜脈注射或靜脈滴注（藥物加入100ml生理鹽水中，于30分鐘內(nèi)滴完）。
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