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第四十三章　抗真菌藥及抗病毒藥

    第一節(jié)　抗真菌藥

    真菌感染可分為淺部和深部感染兩類。前者常由各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指（趾）甲等，發(fā)病率高，治療藥物有灰黃霉素、制霉菌素或局部應(yīng)用的咪康唑和克霉唑。深部感染常由白色念珠菌和新型隱球菌引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，發(fā)病率雖低，但危害性大，�？晌＜吧�命，治療藥物有兩性霉素B及咪唑類抗真菌藥等。

    一、灰黃霉素

    灰黃霉素（griseofulvin）為抗淺表真菌抗生素。

    「抗菌作用」對各種皮膚癬菌（表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬）有較強(qiáng)的抑制作用，但對深部真菌和細(xì)菌無效。其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似鳥嘌呤，故能競爭性抑制鳥嘌呤進(jìn)入DNA分子中，從而干擾真菌核酸合成，抑制其生長。

    「體內(nèi)過程」口服易吸收，吸收量與顆粒大小有關(guān)，極微顆粒（2.7μm）比細(xì)顆粒（10μm）吸收完全，t1/2約14小時(shí)。油脂食物能促進(jìn)藥物吸收。吸收后，分布全身，以脂肪、皮膚、毛發(fā)等組織含量較高，能摻入并貯存在皮膚角質(zhì)層和新生的毛發(fā)、指（趾）甲角質(zhì)部分。大部分在肝代謝為6-去甲基灰黃霉素而滅活。原形藥自尿排泄不足1%，約16%-36%隨糞便排泄。

    「臨床應(yīng)用」主要用于治療上述真菌所致的頭癬、體癬、股癬、甲癬等。與巴比妥類藥（酶誘導(dǎo)劑）合用可加速在肝滅活，減弱藥效；本品可促進(jìn)抗凝藥代謝，使后者的作用降低，故不宜與上述藥物合用。

    「不良反應(yīng)」常見有惡心、腹瀉、皮疹、頭痛、白細(xì)胞減少等。

    二、兩性霉素B

    兩性霉素B（amphotericin B）是多烯類抗深部真菌藥。國產(chǎn)廬山霉素與本藥是同一物質(zhì)。

    「抗菌作用」對多種深部真菌如新型隱球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及組織胞漿菌等，有強(qiáng)大抑制作用，高濃度有殺菌作用。它能選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相結(jié)合形成孔道，從而增加膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而致死。細(xì)菌的細(xì)胞膜不含固醇類物質(zhì)，故本品對細(xì)菌無效。

    「體內(nèi)過程」口服、肌內(nèi)注射均難吸收，一次靜脈滴注，有效濃度可維持24小時(shí)以上。它不易透過血腦屏障，體內(nèi)消除緩慢，每日約2%～5%以原形從尿排出，停藥2周后仍可從尿中檢出。血漿t1/2約24小時(shí)。

    「臨床應(yīng)用」主要用于治療全身性深部真菌感染。治療真菌性腦膜炎時(shí)，需加用小劑量鞘內(nèi)注射，其療效良好。

    「不良反應(yīng)」靜脈滴注不良反應(yīng)較多，最常見的是滴注開始或滴注后數(shù)小時(shí)可發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、惡心和嘔吐。其腎毒性呈劑量依賴性，約80%患者發(fā)生氮血癥，與氨基甙類、環(huán)孢素合用腎毒性增加。應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意：①靜脈滴注液應(yīng)新鮮配制，滴注前常需給病人服用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組織胺藥，滴注液中加生理量的氫化可的松或地塞米松可以減輕反應(yīng)。②定期作用血鉀、血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖檢查。

    三、制霉菌素

    制霉菌素（nystatin）也屬多烯抗真菌藥，其體內(nèi)過程和抗菌作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用�？诜�用于防治消化道念珠菌病，局部用藥對口腔、皮膚、陰道念珠菌病有效。較大劑量口服可致惡心、嘔吐、腹瀉。局部用藥刺激性小，個(gè)別陰道用藥可見白帶增多。

    四、咪唑類抗真菌藥

    咪唑類（imidazoles）為合成的抗真菌藥。抗菌作用與兩性霉素相似，它能選擇性抑制真菌細(xì)胞色素P-450依賴性的14-α-去甲基酶，使14-α-甲基固醇蓄積，細(xì)胞膜麥角固醇不能合成，使細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致胞內(nèi)重要物質(zhì)丟失而使真菌死亡。本類藥物在肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁排出，在腎功能不全時(shí)不需改變劑量。主要毒性為貧血、胃腸道反應(yīng)、皮疹等。

    1.克霉唑（clotrimazole）對大多數(shù)真菌具有抗菌作用，對深部真菌作用不及兩性霉素B.口服吸收差，一次服3g的血藥峰濃度僅1.29mg/L，t1/2為3.5～5.5小時(shí)。連續(xù)給藥由于肝藥酶誘導(dǎo)作用可使血藥濃度降低。不良反應(yīng)多見，目前僅局部用于治療淺部真菌病或皮膚粘膜的念珠菌感染。

    2.咪康唑（miconazole）抗菌譜和抗菌力與克霉唑基本相同�？诜�吸收差，生物利用度約25%～30%，且不易透過血腦屏障，t1/2約24小時(shí)。靜脈給藥用于治療多種深部真菌病。在兩性霉素B不能耐受時(shí)，作為替代藥。局部用藥治療皮膚粘膜真菌感染，療效優(yōu)于克霉唑和制霉菌素。靜脈給藥可致血栓靜脈炎，此外，還有惡心、嘔吐、過敏反應(yīng)等。臨床應(yīng)用的具體劑量應(yīng)隨病原真菌而異。

    3.酮康唑（ketoconazole）是廣譜抗真菌藥。對念珠菌和表淺癬菌有強(qiáng)大抗菌力�？诜�易吸收，血漿蛋白結(jié)合率達(dá)80%以上，不易透過血腦屏障，血漿t1/2為7～8小時(shí)�？诜�治療多種淺部真菌病的療效至少相當(dāng)于或優(yōu)于灰黃霉素、兩性霉素B和咪康唑。酮康唑在酸性溶液中溶解吸收，因此不能與抗酸藥、膽堿受體阻斷藥及H2受體阻斷藥同服，必要時(shí)至少相隔2小時(shí)。老年人胃酸缺乏，應(yīng)將藥片溶于4ml的稀鹽酸中服下。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶升同，偶有嚴(yán)重肝毒性及過敏反應(yīng)等。

    4.氟康唑（fluconazole）廣譜抗真菌藥，抗菌譜與酮康唑相近似，體外抗真菌作用不及酮康唑，但其體內(nèi)抗真菌作用比酮康唑強(qiáng)10-20倍�？诜�吸收后，生物利用度達(dá)90%，口服150mg于1.5～2.0小時(shí)達(dá)峰濃度3.8mg/L，蛋白結(jié)合率低，體內(nèi)分布廣，可滲入腦脊液，體內(nèi)代謝甚少，約63%以原形由尿排出，血漿t1/2約30小時(shí)。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病與隱球菌病。不良反應(yīng)在本類藥中最低，有輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)，過敏反應(yīng)，頭痛、頭暈、失眠。

    五、氟胞嘧啶

    氟胞嘧啶（flurocytosine）對隱球菌、念珠菌和擬酵母菌等具有較高的抗菌活性，對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定抗菌活性，對其他真菌和細(xì)菌作用均差。本品為抑菌劑，高濃度時(shí)具有殺菌作用，作用機(jī)制為藥物通過真菌細(xì)胞的滲透系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶，替代尿嘧啶進(jìn)入真菌的DNA中，從而阻斷核酸合成。本品口服吸收良好，3～4小時(shí)血濃度達(dá)峰值，血中t1/2為8～12小時(shí)，可透過血腦屏障。臨床上用于念珠菌和隱球菌感染，單用效果不如兩性霉素B，且易產(chǎn)生耐藥性，與兩性霉素合用本品進(jìn)入真菌細(xì)胞增多發(fā)揮協(xié)同作用。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，堿性磷酸酶升高，白細(xì)胞、血小板減少。