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    一、主要用于控制癥狀的抗瘧藥

    此類藥物是主要殺滅紅細胞內(nèi)期瘧原蟲的藥物。

    氯喹

    氯喹（chlorquine）是人工合成的4-氨喹啉類衍生物。

    「藥理作用和臨床應用」

    1.抗瘧作用氯喹對間日瘧和三日瘧原蟲，以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。能迅速治愈惡性瘧；有效地控制間日瘧的癥狀發(fā)作，也可用于癥狀抑制性預防。其特點是療效高、生效快。多數(shù)病例在用藥后24～48小時內(nèi)發(fā)作停止，48～72小時內(nèi)血中瘧原蟲消失。由于此藥在體內(nèi)代謝和排泄都很緩慢，加之在內(nèi)臟組織中的分布量大，停藥后可逐漸釋放入血，故作用持久。用于間日瘧，癥狀復發(fā)較遲。用于癥狀抑制性預防，每周服藥一次即可。其本身毒性小，與伯氨喹合用時不增加后者的毒性。對紅細胞外期無效，既不能作病因性預防，也不能根治間日瘧。

    氯喹抗瘧作用機制復雜。應用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內(nèi)藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機制。氯喹可插入DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復合物，影響DNA復制和RNA轉(zhuǎn)錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。再者，氯喹為弱堿性藥物，大量進入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細胞液的PH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致必需氨基酸缺乏，也可干擾瘧原蟲的繁殖。瘧原蟲對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內(nèi)排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。

    2.抗腸道外阿米巴病作用氯喹對阿米巴痢疾無效。但由于它在肝組織內(nèi)分布的濃度比血藥濃度高數(shù)百倍，對阿米巴肝膿腫有效。詳見第四十六章。

    3.其他作用氯喹偶而用于類風濕性關(guān)節(jié)炎，也常用于碟形紅斑狼瘡。但對后者的療效尚無定論，而且用量大，易引起毒性反應。

    「不良反應」氯喹用于治療瘧疾時，一般能良好耐受，僅有輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹等，停藥后迅速消失。大劑量、長療程用藥可引起視力障礙，以及對肝臟和腎臟的損害。

    奎寧

    奎寧（quinine）是從金雞納樹皮中提得的一種生物堿。金雞納樹原產(chǎn)南美洲，自古當?shù)鼐用窦从闷錁淦ぶ委煰懠病?820年分離出奎寧后，迅即用于臨床，曾是治療瘧疾的主要藥物。自合成氯喹等藥后，奎寧已不作首選抗瘧藥用。但當今氯喹的耐藥性問題日趨嚴重，因而奎寧又被重視。

    「抗瘧作用和臨床應用」奎寧對各種瘧原蟲的紅細胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，能控制臨床癥狀。但療效不及氯喹而毒性較大。主要用于耐氯喹或耐多藥的惡性瘧，尤其是嚴重的腦型瘧�？鼘幵诟蝺�(nèi)迅速氧化失活并由腎排出，加之毒性較大，因此不用于癥狀抑制性預防。對紅細胞外期無效，對配子體亦無明顯作用。

    「不良反應」

    1.金雞納反應表現(xiàn)為惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時性耳聾。因為奎寧得自金雞納樹皮，金雞納樹的其他生物堿也有此反應，故稱金雞納反應。

    2.心肌抑制作用奎寧降低心肌收縮力、減慢傳導和延長心肌不應期。但不及其D-異構(gòu)體奎尼丁的作用明顯。靜脈注射時可致血壓下降和致死性心律失常。用于危急病例時，僅可靜脈滴注。

    3.特異質(zhì)反應少數(shù)惡性瘧患者即使應用很小劑量也能引起急性溶血，發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、背痛、血紅蛋白尿（黑尿）和急性腎功能衰竭，甚至死亡。

    4.子宮興奮作用 奎寧對妊娠子宮有興奮作用，故孕婦忌用。

    5.中樞神經(jīng)抑制有微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用。也可引起頭暈、精神不振等癥狀。

    甲氟喹

    甲氟喹（mefloquine）和奎寧都屬喹啉-甲醇衍生物。鑒于奎寧對耐多藥蟲株至少還保留部分抗瘧作用，通過改變奎寧的結(jié)構(gòu)而獲得甲氟喹。

    甲氟喹也是一種殺瘧原蟲紅細胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的藥物。用于控制癥狀，生效較慢。在某些地區(qū)已發(fā)現(xiàn)惡性瘧對此藥產(chǎn)生耐藥性，但與奎寧和氯喹之間并無必然的交叉耐藥關(guān)系。單獨或與長效磺胺和乙胺嘧啶合用，對耐多藥惡性瘧蟲株感染有一定療效。

    甲氟喹的另一特點是血漿半衰期較長（約30天），可能是其在體內(nèi)有肝腸循環(huán)的緣故。用于癥狀抑制性預防，每2周給藥一次。

    青蒿素和蒿甲醚

    青蒿素和蒿甲醚

    青蒿素（artemisinin，qinhaosu）是從黃花蒿（Artemisia annua L.）及其變種大頭黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧”的記載而發(fā)掘出的新型抗瘧藥。應將黃花蒿與同屬另一植物青蒿（A.apiacea）相區(qū)別，后者不含青蒿素，無抗瘧作用。由于對耐氯喹蟲株感染有效，青蒿素受到國內(nèi)、外廣泛重視。

    「抗瘧作用和臨床應用」青蒿素對紅細胞內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，對紅細胞外期無效。用于治療間日瘧和惡性瘧，即期癥狀控制率可達100%.與氯喹只有低度交叉耐藥性，用于耐氯喹蟲株感染仍有良好療效。青蒿素可透過血腦屏障，對兇險的腦型瘧疾有良好搶救效果。

    青蒿素也可誘發(fā)耐藥性，但比氯喹為慢。與周效磺胺或乙胺嘧啶合用，可延緩耐藥性的發(fā)生。

    青蒿素治療瘧疾最大的缺點是復發(fā)率高，口服給藥時近期復發(fā)率可達30%以上。這可能與其在體內(nèi)消除快，代謝產(chǎn)物無抗瘧活性有關(guān)。與伯氨喹合用，可使復發(fā)率降至10%左右。

    蒿甲醚（artemether）為青蒿素的12-β-甲基二氫衍生物。其溶解度較大，可制成澄明的油針劑注射給藥�？汞懟钚员惹噍锼貜姡�近期復發(fā)率比青蒿素低（8%），與伯氨喹合用，可進一步降低復發(fā)率。

    「不良反應」不良反應少見，偶見四肢麻木感和心動過速。未見對重要內(nèi)臟有損害作用。動物試驗中應用大劑量時，曾見骨髓抑制和肝損害，并有胚胎毒性作用。與青蒿素相比，蒿甲醚的不良反應較輕。

    二、主要用于控制復發(fā)和傳播的藥物

    伯氨喹

    伯氨喹（primaquine）是人工合成的8-氨喹啉類衍生物。

    「藥理作用和臨床作用」伯氨喹主要對間日瘧紅細胞外期（或休眠子）和各種瘧原蟲的配子體有較強的殺滅作用，是根治間日瘧和控制瘧疾傳播最有效的藥物。對紅細胞內(nèi)期無效，不能控制瘧疾癥狀的發(fā)作。通常均需與氯喹等合用。瘧原蟲對此藥很少產(chǎn)生耐藥性。

    「不良反應」毒性較大是此藥的一大缺點，但目前尚無適當藥物可以取代之。治療量即可引起頭暈、惡心、嘔吐、紫紺、腹痛等。停藥后可消失。

    嚴重的反應是少數(shù)特異質(zhì)者發(fā)生的急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥�，F(xiàn)已查明，此特異質(zhì)的本質(zhì)是紅細胞內(nèi)缺乏6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD），這是一種性聯(lián)染色體遺傳缺陷。因為伯氨喹的氧化代謝產(chǎn)物能引起氧化應激反應（oxidative stress），產(chǎn)生高鐵血紅蛋白、自由基和過氧化物，以及氧化型谷胱甘肽（GSSG）。正常時，在G6PD催化下，可迅速補充NADPH，后者使GSSG還原為谷胱甘肽（GSH）。GSH對紅細胞膜、血紅蛋白和紅細胞內(nèi)的某些含巰基的酶有保護作用，使之免受伯氨喹氧化代謝物引起的氧化應激反應的損害。但紅細胞內(nèi)缺乏G6PD的個體不能迅速補充NADPH，因此不能保護紅細胞而發(fā)生溶血。另一方面，也不能將高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白，引起高鐵血紅蛋白血癥。

    三、主要用于病因性預防的抗瘧藥

    乙胺嘧啶

    乙胺嘧啶（pyrimethamine）是目前用于病因性預防的首選藥。

    「藥理作用和臨床作用」乙胺嘧啶對惡性瘧和間日瘧某些蟲株的原發(fā)性紅細胞外期有抑制作用，用作病因預防藥，作用持久，服藥一次，預防作用可維持一周以上。對紅細胞內(nèi)期的未成熟裂殖體也有抑制作用，對已成熟的裂殖體則無效。用于控制耐氯喹株惡性瘧的癥狀發(fā)作，生效較慢，常需在用藥后第二個無性增殖期才能顯效。此藥并不能直接殺滅配子體，但含藥血液隨配子體被按蚊吸入后，能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的孢子增殖，起控制傳播的作用。

    「作用機制和聯(lián)合用藥」瘧原蟲不能利用環(huán)境中的葉酸和四氫葉酸，必須自身合成葉酸并轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸后，才能在合成核酸的過程中被利用。乙胺嘧啶對瘧原蟲的二氫葉酸還原酶有較大的親和力，并能抑制其活性，從而阻止四氫葉酸的生成，阻礙核酸的合成。與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用，在葉酸代謝的兩個環(huán)節(jié)上起雙重抑制作用，可收協(xié)同作用之效，且可延緩耐藥性的發(fā)生。因此，此藥常與半衰期相近的周效磺胺或氨苯砜合用。但近年已發(fā)現(xiàn)耐氯喹惡性瘧原蟲對乙胺嘧啶–周效磺胺合劑有交叉耐藥性。

    「不良反應」治療量時基本上不發(fā)生不良反應。此藥略帶甜味，易被兒童誤服而中毒，表現(xiàn)惡心、嘔吐、發(fā)熱、發(fā)紺、驚厥，甚至死亡。成人長期大量服用時，可因二氫葉酸還原酶受抑制而引起巨細胞性貧血。偶可引起皮疹。

    磺胺類和砜類

    磺胺類和砜類與PABA競爭二氫葉酸合成酶，從而抑制瘧原蟲二氫葉酸的合成。單用時效果較差，僅抑制紅細胞內(nèi)期，主要用于耐氯喹的惡性瘧。對紅細胞外期無效。與乙胺嘧啶或TMP等二氫葉酸還原酶抑制劑合用，可增強療效。常用制劑為周效磺胺和氯苯砜。

    制劑及用法

    磷酸氯喹（chloroquine phosphate）口服，治療瘧疾（3日療法）：第1日先服1.0g，8小時后再服0.5g；第2，3日各0.5g.預防：0.5g/次，1次/周。

    硫酸奎寧（quinine sulfate）口服0.3～0.6g/次，3次/日，連續(xù)服5～7日。

    二鹽酸奎寧（quinine dihydrochloride）靜脈滴注：0.25～0.5g/次，用葡萄糖液稀釋成每ml含0.5～1.0mg后，靜脈緩慢滴注。切忌靜脈推注。

    甲氟喹（mefloquine）口服，用于耐多藥惡性瘧治療，成人1000～1500mg（鹽基）一次；兒童25mg/kg，一次。用于耐多藥惡性瘧預防，250mg/周，連用4周，以后每周125mg.

    青蒿素油混懸劑　肌內(nèi)注射，間日瘧及惡性瘧總量為500～800mg，療程2～3天。

    磷酸伯氨喹（primaquine phosphate）口服，4日療法：52.8mg（4片）/日。連服4日。8日療法：39.6mg（3片）/日，連服8日。14日療法：26.4mg（2片）/日，連服14日。以上劑量均以其鹽基計算。

    乙胺嘧啶（pyrimethamine）病因性預防：口服，25mg/次，1次/周或50mg/次，1次/2周。

    防瘧片1號 每片含氨苯砜100mg，乙胺嘧啶20mg.每7日服1次，每次1片（首次連服2天，每天1片），可連續(xù)服用3個月。

    防瘧片2號 每片含周效磺胺250mg，乙胺嘧啶17.5mg.每10～15天服1次，每次2片（首次連服2天，每天2片）。連續(xù)服用不宜超過3個月。