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第四十九章　抗惡性腫瘤藥

    惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是世界各國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中的重大科研課題，目前尚無(wú)滿意的防治措施。治療惡性腫瘤的方法仍為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療，后者仍為臨床治療的重要方法�？箰盒阅[瘤藥對(duì)癌細(xì)胞和人體正常細(xì)胞的選擇性差別不大，因而應(yīng)用過(guò)程中的不良反應(yīng)廣泛而嚴(yán)重。另外，易產(chǎn)生耐藥性也是治療過(guò)程中的問(wèn)題之一。近年來(lái)，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效有顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。

    隨著惡性腫瘤分子生物學(xué)研究的開(kāi)展，如對(duì)生長(zhǎng)因子（血小板衍生的生長(zhǎng)因子）、生長(zhǎng)抑制因子（干擾素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及癌促進(jìn)因子（phorbol酯）等的研究，新的抗惡性腫瘤藥物及基因療法已開(kāi)始出現(xiàn)。近年來(lái)，對(duì)癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑維甲酸（retinoids）的研究，在實(shí)驗(yàn)研究方面也已取得較大進(jìn)展，在臨床初步試用，出現(xiàn)了可喜的苗頭。

    第一節(jié)　抗惡性腫瘤藥的作用及分類(lèi)

    抗惡性腫瘤藥的主要作用是殺傷癌細(xì)胞，阻止其分裂繁殖。茲先介紹其分類(lèi)與細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)內(nèi)容。

    一、對(duì)生物大分子的作用及藥物分類(lèi)

    （一）影響核酸（DNA，RNA）生物合成的藥物

    核酸是一切生物的重要生命物質(zhì)，它控制著蛋白質(zhì)的合成。核酸的基本結(jié)構(gòu)單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類(lèi)前體和嘌呤前體及其合成物，所以這一類(lèi)型作用的藥物又可分為①阻止嘧啶類(lèi)核苷酸形成的抗代謝藥，如5-氟尿嘧啶等。②阻止嘌呤類(lèi)核苷酸形成的抗代謝藥，如6-巰嘌呤等。③抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等。④抑制DNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷。⑤抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲。

    （二）直接破壞DNA并阻止其復(fù)制的藥物

    有烷化劑、絲裂霉素C、博來(lái)霉素等。

    （三）干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物

    有多種抗癌抗生素，如放線菌素D及蒽環(huán)類(lèi)的柔紅霉素、阿霉素等。

    （四）影響蛋白質(zhì)合成的藥物

    可分為①影響紡錘絲的形成紡錘絲是一種微管結(jié)構(gòu)，由微管蛋白的亞單位聚合而成。長(zhǎng)春堿類(lèi)和鬼臼毒素類(lèi)屬本類(lèi)藥物。②干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉酯堿。③干擾氨基酸供應(yīng)的藥物 如L-門(mén)冬酰胺酶。

    （五）影響激素平衡發(fā)揮抗癌作用的藥物

    有腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素 、雌激素等。

圖49-1 抗惡性腫瘤藥的作用部位示意圖

    二、對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響

    腫瘤組織主要由增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞（G0）群組成（見(jiàn)圖49-2）前者可不斷按指數(shù)分裂增殖，這部分細(xì)胞在腫瘤全部細(xì)胞群的比例稱(chēng)為生長(zhǎng)比率（growth fraction，GF）。增長(zhǎng)迅速的腫瘤（如急性白血病等）GF值較大，接近1，對(duì)藥物最敏感，藥物療效也好；增長(zhǎng)慢的腫瘤（如多數(shù)實(shí)體瘤），GF值較小，0.5～0.01，對(duì)藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。

圖49-2 細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖

    1.周期非特異性藥物（cellcycle non-specific drugs）主要?dú)�滅增殖�?xì)胞群中各期細(xì)胞，如烷化劑。它們對(duì)小鼠骨髓干細(xì)胞和淋巴腫瘤細(xì)胞的量效曲線都呈指數(shù)性，其中氮芥和絲裂霉素選擇性低（殺傷兩類(lèi)細(xì)胞的曲線斜率很接近），而大多數(shù)其他烷化劑選擇性較高（表現(xiàn)于對(duì)兩類(lèi)細(xì)胞的量效曲線的斜率相差較大，見(jiàn)圖49-3A，B）。

圖49-3 各類(lèi)抗腫瘤藥殺滅小鼠骨髓干細(xì)胞及淋巴瘤細(xì)胞的量效曲線

    2.周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）僅對(duì)增殖周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，如抑制核酸合成的藥對(duì)S期作用顯著；長(zhǎng)春堿等作用于M期。這類(lèi)藥物對(duì)骨髓及瘤細(xì)胞的量效曲線也隨劑量增大而下降，但達(dá)到一定劑量時(shí)即向水平方向轉(zhuǎn)折，成為一個(gè)坪，即再增加劑量，不再有更多的細(xì)胞被殺死（見(jiàn)圖49-3C）。