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第一章　藥理學總論──緒言

　　一、藥理學的性質(zhì)與任務(wù)

　　藥理學（pharmacology）是研究藥物的學科之一，是一門為臨床合理用藥防治疾病提供基本理論的醫(yī)學基礎(chǔ)學科。藥理學研究藥物與機體（包括病原體）相互作用的規(guī)律及其原理。藥物（drug）是指用以防治及診斷疾病的物質(zhì)，在理論上說，凡能影響機體器官生理功能及（或）細胞代謝活動的化學物質(zhì)都屬于藥物范疇，也包括避孕藥及保健藥。藥理學一方面研究在藥物影響下機體細胞功能如何發(fā)生變化，另一方面研究藥物本身在體內(nèi)的過程，即機體如何對藥物進行處理，前者稱為藥物效應(yīng)動力學（pharmacodynamics），簡稱藥效學；后者稱為藥物代謝動力學（pharmacokinetics），簡稱藥動學�？梢娝幚韺W研究的主要對象是機體，屬于廣義的生理科學范疇。它與主要研究藥物本身的藥學科學，如生藥學、藥物化學、藥劑學、制藥學等學科有明顯的區(qū)別。藥理學是以生理學、生化學、病理學等為基礎(chǔ)，為指導臨床各科合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學科。藥理學的學科任務(wù)是要為闡明藥物作用機制、改善藥物質(zhì)量、提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細胞生理生化及病理過程提供實驗資料。藥理學的方法是實驗性的，即在嚴格控制的條件下觀察藥物對機體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學是以臨床病人為研究和服務(wù)對象的應(yīng)用科學，其任務(wù)是將藥理學基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實際療效，是基礎(chǔ)藥理學的后繼部分。學習藥理學的主要目的是要理解藥物有什么作用、作用機制及如何充分發(fā)揮其臨床療效，要理論聯(lián)系實際了解藥物在發(fā)揮療效過程中的因果關(guān)系。

　　二、藥物與藥理學的發(fā)展史

　　遠古時代人們?yōu)榱松�存從生活�?jīng)驗中得知某些天然物質(zhì)可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實踐經(jīng)驗有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導瀉、楝實祛蟲、柳皮退熱等。以后在宗教迷信與邪惡斗爭及封建君王尋求享樂與長壽中藥物也有所發(fā)展。但更多的是將民間醫(yī)藥實踐經(jīng)驗的累積和流傳集成本草，這在我國及埃及、希臘、印度等均有記載，例如在公元一世紀前后我國的《神農(nóng)本草經(jīng)》及埃及的《埃伯斯醫(yī)藥籍》（Ebers‘Papyrus）等。明朝李時珍的《本草綱目》（1596）在藥物發(fā)展史上有巨大貢獻，是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的經(jīng)典著作，全書共52卷，約190萬字，收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000余條，是現(xiàn)今研究中藥的必讀書籍，在國際上有七種文字譯本流傳。在西歐文藝復興時期（十四世紀開始）后，人們的思維開始擺脫宗教束縛，認為事各有因，只要客觀觀察都可以認識。瑞士醫(yī)生Paracelsus（1493-1541）批判了古希臘醫(yī)生Galen惡液質(zhì)唯心學說，結(jié)束了醫(yī)學史上1500余年的黑暗時代。后來英國解剖學家W.Harvey （1578-1657）發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實驗藥理學新紀元。意大利生理學家F.Fontana （1720-1805）通過動物實驗對千余種藥物進行了毒性測試，得出了天然藥物都有其活性成分，選擇作用于機體某個部位而引起典型反應(yīng)的客觀結(jié)論。這一結(jié)論以后為德國化學家F.W.Serturner（1783-1841）首先從罌粟中分離提純嗎啡所證實。18世紀后期英國工業(yè)革命開始，不僅促進了工業(yè)生產(chǎn)也帶動了自然科學的發(fā)展。其中有機化學的發(fā)展為藥理學提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，從植物藥中不斷提純其活性成分，得到純度較高的藥物，如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后還開始了人工合成新藥，如德國微生物學家P.Ehrlich從近千種有機砷化合物中篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明（914）。藥理學作為獨立的學科應(yīng)從德國R.Buchheim（1820-1879）算起，他建立了第一個藥理實驗室，寫出第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學教授。其學生O.Schmiedeberg（1838-1921）繼續(xù)發(fā)展了實驗藥理學，開始研究藥物的作用部位，被稱為器官藥理學。受體原是英國生理學家J.N.Langley（1852-1925）提出的藥物作用學說，現(xiàn)已被證實是許多特異性藥物作用的關(guān)鍵機制此后藥理學得到飛躍發(fā)展，第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后出現(xiàn)了許多前所未有的藥理新領(lǐng)域及新藥，如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。近年來藥動學的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗發(fā)展為科學計算，并促進了生物藥學（biopharmaceutics）的發(fā)展。藥效學方面逐漸向微觀世界深入，闡明了許多藥物作用的分子機制也促進了分子生物學本身的發(fā)展。展望今后，藥理學將針對疾病的根本原因，發(fā)展病因特異性藥物治療，那時將能進一步收到藥到病除的效果。

　　三、新藥開發(fā)與研究

　　人們生活水平提高要求更多更好的新藥，藥物科學的發(fā)展為新藥開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)條件，市場經(jīng)濟競爭也促進了新藥快速發(fā)展。美國食品與藥物管理局（FDA）近十年來每年批準上市的新藥都在20種以上。我國近年來引進新藥品種很多，但需要加快創(chuàng)新。新藥開發(fā)是一個非常嚴格而復雜的過程，各藥雖然不盡相同，藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓藥都能降低血壓，但降壓藥并不都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥、延長壽命的好藥。因此新藥開發(fā)研究必需有一個逐步選擇與淘汰的過程。為了確保藥物對病人的療效和安全，新藥開發(fā)不僅需要可靠的科學實驗結(jié)果，各國政府還對新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)，對人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟權(quán)益予以法律保障。

　　新藥來源包括天然產(chǎn)物、半合成及全合成化學物質(zhì)。過去選藥主要方法是依靠實踐經(jīng)驗，現(xiàn)在可以根據(jù)有效藥物的植物分類學找尋近親品種進行篩選或從有效藥物化學結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品，然后進行藥理篩選。近年來對于機體內(nèi)在抗病物質(zhì)（蛋白成分）利用DNA基因重組技術(shù)，即將DNA的特異基因區(qū)段分離并植入能夠迅速生長的細菌或酵母細胞，以獲得大量所需蛋白藥物。此外，還可對現(xiàn)有藥物進行化學結(jié)構(gòu)改造（半合成）或改變劑型，也可獲得療效更好，毒性更小或應(yīng)用更方便的藥物。

　　新藥研究過程大致可分三步，即臨床前研究、臨床研究和售后調(diào)研。臨床前研究包括用動物進行的系統(tǒng)藥理研究及急慢性毒性觀察。對于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進行臨床試驗前還需要測定該藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布及消除消除過程。臨床前研究是要弄清新藥的作用譜及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。在經(jīng)過藥物管理部門的初步審批后才能進行臨床試驗。目的在于保證用藥安全。

　　臨床研究首先在10～30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性，找出安全劑量。再選擇有特異指征的病人按隨機分組、設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對照（對急重病人不得采用有損病人健康的空白對照），并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤罚┯^察，然后進行治療結(jié)果統(tǒng)計分析，客觀地判斷療效。與其同時還需進行血藥濃度監(jiān)測計算藥動學數(shù)據(jù)（詳?shù)谌�章）。受試病例�?shù)一般不應(yīng)少于300例，先在一個醫(yī)院以后可擴大至三個以上醫(yī)療單位進行多中心合作研究。對那些需要長期用藥的新藥，應(yīng)有50～100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄。由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)過藥政部門的審批才能生產(chǎn)上市。

　　售后調(diào)研（postmarketing surveillance）是指新藥問市后進行的社會性考查與評價，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠期療效（包括無效病例）。藥物只能依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）才能作出正確的歷史性評價。