衛(wèi)生資格考試吧

　　二、受體類型

　　根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體大致可分為下列4類：

　　1. 含離子通道的受體　又稱直接配體門控通道型受體，它們存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上，由單一肽鏈反復(fù)4次穿透細(xì)胞膜形成1個(gè)亞單位，并由4～5個(gè)亞單位組成穿透細(xì)胞膜的離子通道，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的N型乙酰膽堿受體就是由α×2、β、γ、δ5個(gè)亞單位組成的鈉離子通道，在α亞單位上各有一個(gè)乙酰膽堿結(jié)合點(diǎn)與乙酰膽堿結(jié)合后，鈉離子通道開放，胞外鈉離子內(nèi)流、細(xì)胞膜去極化、肌肉收縮。這一過程在若干毫秒內(nèi)完成（鈉離子通道開放時(shí)間僅1ms）。腦中γ氨基丁酸（GABA）受體情況類似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸受體都屬于這一類型。

　　2.G-蛋白偶聯(lián)受體　這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G-蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用，例如腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、M-乙酰膽堿、阿片類、嘌呤類、前列腺素及一些多肽激素等的受體，這些受體結(jié)構(gòu)非常相似，都為單一肽鏈形成7個(gè)α-螺旋來回穿透細(xì)胞膜，N-端在細(xì)胞外，C-端在細(xì)胞內(nèi)，這兩段肽鏈氨基酸組成在各種受體差異很大，與其識(shí)別配體及轉(zhuǎn)導(dǎo)信息各不相同有關(guān)。胞內(nèi)部分有G-蛋白結(jié)合區(qū)（圖2-13B）。G-蛋白（G-protein）是鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱，存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由三個(gè)亞單位組成。主要有兩類，其一為興奮性G-蛋白（GS），霍亂弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）；另一為抑制性G-蛋白（Gi），抑制AC，百日咳桿菌素抑制之。G-蛋白還介導(dǎo)心鈉素及NO對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）的激活作用。此外G-蛋白對(duì)磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+、K+離子通道等有重要調(diào)節(jié)作用。一個(gè)受體可激活多個(gè)G-蛋白，一個(gè)G-蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)信息給效應(yīng)機(jī)制，調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。

　　3.具有酪氨酸激酶活性的受體　這一類細(xì)胞膜上的受體由三個(gè)部分組成（圖2-13C），細(xì)胞外有一段與配體結(jié)合區(qū)，中段穿透細(xì)胞膜，胞內(nèi)區(qū)段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強(qiáng)此酶活性，再對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他底物作用，促進(jìn)其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)分化等效應(yīng)。胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子及某些淋巴因子（lymphokines）的受體屬于這一類型。

　　4.細(xì)胞內(nèi)受體　甾體激素受體存在于細(xì)胞漿內(nèi)，與相應(yīng)甾體結(jié)合后分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露與DNA結(jié)合區(qū)段，進(jìn)入細(xì)胞核能識(shí)別特異DNA堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及以后的某種活性蛋白增生。甲狀腺素受體存在于細(xì)胞核內(nèi)，功能大致相同。這兩種受體觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢。需若干小時(shí)。

　　三、第二信使

　　受體在識(shí)別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使（second messenger） 將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。最早發(fā)現(xiàn)的第二信使是環(huán)磷腺苷（cAMP），現(xiàn)在知道還有許多其他物質(zhì)參與細(xì)胞內(nèi)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。這是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)，簡(jiǎn)示如下（圖2-14），很多問題尚有待進(jìn)一步闡明。

　　1.G-蛋白　G蛋白是一類存在于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的調(diào)節(jié)蛋白，都是由三個(gè)不同亞單位α、β、γ組成的三聚體。靜息狀態(tài)時(shí)與GDP結(jié)合。相應(yīng)受體激活后GDP-α、β、γ復(fù)合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞漿中GTP交換，GTP-α與β、γ分離并與相應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制結(jié)合，同時(shí)配體與受體分離。α亞單位內(nèi)在的GTP酶活性促使GTP水解為GDP，激活效應(yīng)機(jī)制，從而恢復(fù)原來靜息狀態(tài)（圖2-15）。GS激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP減少，G-蛋白還激活磷脂酶C（PLC），調(diào)節(jié)Ca2+、K+等離子通道。對(duì)鳥苷酸環(huán)化酶也有激活作用，作用非常廣泛，介導(dǎo)多種效應(yīng)。近來發(fā)現(xiàn)G-蛋白還介導(dǎo)激活磷脂酶A2（PLA2）而產(chǎn)生花生四烯酸（AA），后者是各種前列腺素及白三烯的前體。

　　2. 環(huán)磷腺苷（cAMP）　cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。β受體、D1受體、H2受體等激動(dòng)藥通過GS作用使AC活化，ATP水解而使細(xì)胞內(nèi)cAMP增加。α受體、D2受體、MACh受體、阿片受體等激動(dòng)藥通過Gi作用抑制AC，細(xì)胞內(nèi)cAMP減少。cAMP受磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）水解為5‘AMP后滅活。茶堿抑制PDE而使胞內(nèi)cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a （PKA）而使胞內(nèi)許多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而產(chǎn)生能量。鈣離子通道磷酸化后激活，鈣離子內(nèi)流而使神經(jīng)、心肌、平滑肌等興奮。

　　3.環(huán)磷鳥苷（cGMP）　cGMP是GTP經(jīng)鳥苷酸環(huán)化酶（GC）作用的產(chǎn)物，也受PDE滅活。cGMP作用與cAMP相反，使心臟抑制、血管舒張、腸腺分泌等。CGMP可以獨(dú)立作用而不受cGMP制約。cGMP可激活蛋白酶G而引起各種效應(yīng)。

　　4.肌醇磷脂（phosphatidylinositol）　細(xì)胞膜肌醇磷脂的水解是另一類重要的受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。α、H1、5-HT2、M1、M3等受體激動(dòng)藥與其受體結(jié)合后通過G-蛋白介導(dǎo)激活磷脂酶C（PLC）PLC使4，5-二磷酸肌醇磷脂（PIP2）水解為二酰甘油（DAG）及1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）。DAG在細(xì)胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使許多靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生效應(yīng)，如腺體分泌，血小板聚集，中性粒細(xì)胞活化及細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化等效應(yīng)。IP3能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣池釋放Ca2+，也有重要的生理意義。

　　5.鈣離子　細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度在1μmol/l以下，不到血漿Ca2+的0.1%，對(duì)細(xì)胞功能有著重要的調(diào)節(jié)作用，如肌肉收縮、腺體分泌、白細(xì)胞及血小板活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca2+可從細(xì)胞外經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道流入，也可從細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等鈣池釋放，兩種途徑互相促進(jìn)。前者受膜電位、受體、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等調(diào)控，后者受IP3作用而釋放。細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活蛋白激酶C（PKC），與DAG有協(xié)同作用，共同促進(jìn)其他信息傳遞蛋白及效應(yīng)蛋白活化。很多藥物通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+影響而發(fā)揮其藥理效應(yīng)，故對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+調(diào)控及其作用機(jī)制近年來受到極大的重視。

　　四、受體的調(diào)節(jié)

　　受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量，親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。連續(xù)用藥后藥效遞減是常見的現(xiàn)象，一般稱為耐受性（tolerance）、不應(yīng)性（refractoriness）、快速耐受性（tachyphylaxis） 等。由于受體原因而產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏（receptor desensitization）。N2-ACh受體在受激動(dòng)藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象，這是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開放所致。β-Adr受體脫敏時(shí)不能激活A(yù)C是因?yàn)槭荏w與G-蛋白親和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE負(fù)反饋增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受體可被細(xì)胞內(nèi)吞（endocytosis）而數(shù)目減少，這一現(xiàn)象稱為受體數(shù)目的向下調(diào)節(jié)（down regulation）。受體與不可逆拮抗藥結(jié)合后其后果等于失去一部分受體，如銀環(huán)蛇咬傷中毒時(shí)，N2-ACh受對(duì)激動(dòng)藥脫敏。與此相反，在連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會(huì)向上調(diào)節(jié)（up regulation），反應(yīng)敏化。例如長(zhǎng)期應(yīng)用β-Adr受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。