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第三章　藥物代謝動(dòng)力學(xué)

　　藥物代謝動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱(chēng)為藥動(dòng)學(xué)，研究藥物體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。藥物在體內(nèi)雖然不一定集中分布于靶器官，但在分布達(dá)到平衡后藥理效應(yīng)強(qiáng)弱與藥物血漿濃度成比例。醫(yī)生可以利用藥動(dòng)學(xué)規(guī)律科學(xué)地計(jì)算藥物劑量以達(dá)到所需的血藥濃度并掌握藥效的強(qiáng)弱久暫。這樣可以比單憑經(jīng)驗(yàn)處方取得較好的臨床療效。

第一節(jié)　藥物體內(nèi)過(guò)程

　　一、吸收

　　藥物的吸收（absorption）是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏蔽膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。多數(shù)藥物按簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）物理機(jī)制進(jìn)入體內(nèi)。擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)，面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。分子量小的（200D以下），脂溶性大的（油水分布系數(shù)大的），極性小的（不易離子化的）藥物較易通過(guò)。藥物多是弱酸性或弱堿性有機(jī)化合物，其離子化程度受其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)值）及其所在溶液的pH而定，這是影響藥物跨膜被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，吸收分布排泄的一個(gè)可變因素。按Handerson-Hasselbalch公式：

　　由此可見(jiàn)不論弱酸性或弱堿性藥物的pKa都是該藥在溶液中50%離子化時(shí)的pH值，各藥有其固定的pKa值。當(dāng)Pka與pH的差值以數(shù)學(xué)值增減時(shí)，藥物的離子型與非離子型濃度比值以指數(shù)值相應(yīng)變化。非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱(chēng)為離子障（ion trapping）。例如弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。弱堿性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸吸收。堿性較強(qiáng)的藥物如胍乙啶（pKa=11.4）及酸性較強(qiáng)的藥物如色甘酸鈉（pKa=2.0）在胃腸道基本都已離子化，由于離子障原因，吸收均較難。pKa小于4的弱堿性藥物如安定（pKa=3.3）及pKa大于7.5的弱酸性藥物如異戊巴比妥（pKa=7.9）在胃腸道pH范圍內(nèi)基本都是非離子型，吸收都快而完全。

　　少數(shù)與正常代謝物相似的藥物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等的吸收是靠細(xì)胞中的載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）而吸收的，這一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對(duì)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系比較密切。易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）是靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度較快。固體藥物不能吸收，片劑、膠囊劑在胃腸道必須先崩解（disintegration）、溶解（dissolution）后才可能被吸收。

　　1.胃腸道給藥　口服（per os）給藥是最常用的給藥途徑。小腸內(nèi)pH接近中性，粘膜吸收面廣，緩慢蠕動(dòng)增加藥物與粘膜接觸機(jī)會(huì)，是主要吸收部位。藥物吸收后通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟。有些藥物首次通過(guò)肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，減少進(jìn)入體循環(huán)量，叫做首關(guān)消除（first pass elimination）。多數(shù)藥物口服雖然方便有效，但其缺點(diǎn)是吸收較慢，欠完全，不適用于在胃腸破壞的，對(duì)胃刺激大的，首關(guān)消除多的藥物，也不適用于昏迷及嬰兒等不能口服的病人。舌下（sublingual）及直腸（per rectum）給藥雖可避免首關(guān)消除，吸收也較迅速，但吸收不規(guī)則，較少應(yīng)用。

　　2.注射給藥　靜脈注射（intravenous，iv）可使藥物迅速而準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，沒(méi)有吸收過(guò)程。肌肉注射（intramuscular，im）及皮下注射（subcutaneous，sc）藥物也可全部吸收，一般較口服快。吸收速度取決于局部循環(huán)，局部熱敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量縮血管藥則可延長(zhǎng)藥物的局部作用。動(dòng)脈注射（intra-arterial，ia）可將藥物輸送至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)。例如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌梗塞。注射給藥還可將藥物注射至身體任何部位發(fā)揮作用，如局部麻醉。注射給藥需要醫(yī)護(hù)進(jìn)行，不方便，如果計(jì)算劑量有誤，過(guò)量注入將無(wú)法回收。

　　3.呼吸道給藥　肺泡表面積大（達(dá)200m2），與血液只隔肺泡上皮及毛細(xì)管內(nèi)皮各一層，而且血流量大，藥物只要能到達(dá)肺泡，吸收極其迅速，氣體及揮發(fā)性藥物（如全身麻醉藥）可直接進(jìn)入肺泡。藥物溶液需要經(jīng)噴霧器分散為微粒，氣霧劑（aerosol）可將藥液霧化為直徑達(dá)5μm左右微粒，可以達(dá)到肺泡而迅速吸收，如在霧化器及口鼻罩間加用一個(gè)氣室則效果更好。2～5μm直徑以下的微粒可重被呼出，10μm直徑微�？稍谛≈�氣管沉積。后者可用于異丙腎上腺素治療支氣管哮喘。較大霧粒的噴霧劑（nebula）只能用于鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。

　　4.經(jīng)皮（transdermal）給藥　除汗腺外，皮膚不透水，但脂溶性藥物可以緩慢通透。許多殺蟲(chóng)藥可以經(jīng)皮吸收中毒。利用這一原理可以經(jīng)皮給藥以達(dá)到局部或全身藥效，近年來(lái)有許多促皮吸收劑加氮酮（azone），可與藥物制成貼皮劑，如硝苯地平貼皮劑以達(dá)到持久的全身療效，對(duì)于容易經(jīng)皮吸收的硝酸甘油也可制成緩釋貼皮劑預(yù)防心絞痛發(fā)作，每日只貼一次。