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2012年主管藥師輔導(dǎo)：混懸劑

       混懸劑（suspensions）系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑�；鞈覄┲兴幬镂⒘Ｒ话阍�0.5～10μm之間，小者可為0.1μm,大者可達(dá)50μm 或更大�；鞈覄�屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系，所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水，也可用植物油。

　　混懸劑的物理穩(wěn)定性
　　混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問(wèn)題�；鞈覄┲兴幬镂⒘７稚⒍却�，使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問(wèn)題。

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　　混懸劑中的微粒受重力作用產(chǎn)生沉降時(shí)，其沉降速度服從Stoke`s定律：V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η式中，V—為沉降速度,cm／s；r—為微粒半徑,cm；ρ1和ρ2—分別為微粒和介質(zhì)的密度,g／ml；g—為重力加速度,cm／s2；η—為分散介質(zhì)的粘度,泊=g／cm•s，l泊=0.1Pa•s。由Stokes公式可見(jiàn)，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比�；鞈覄┪⒘３两邓俣扔�大，動(dòng)力穩(wěn)定性就愈小。

　　增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性的主要方法是:

　�、俦M量減小微粒半徑，以減小沉降速度；

　　②增加分散介質(zhì)的粘度，以減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差，這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質(zhì)粘度的同時(shí)，也減小了微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。混懸劑中的微粒大小是不均勻的，大的微�？偸茄杆俪两�，細(xì)小微粒沉降速度很慢，細(xì)小微粒由于布朗運(yùn)動(dòng)，可長(zhǎng)時(shí)間懸浮在介質(zhì)中，使混懸劑長(zhǎng)時(shí)間地保持混懸狀態(tài)。

　�。ǘ�）微粒的荷電與水化
　　混懸劑中微�？梢虮旧黼x解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)，即有ζ-電勢(shì)。由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周?chē)�可形成水化膜，這種水化作用的強(qiáng)弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，可以改變雙電層的構(gòu)造和厚度，會(huì)影響混懸劑的聚結(jié)穩(wěn)定性并產(chǎn)生絮凝。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱，對(duì)電解質(zhì)更敏感。親水性藥物混懸劑微粒除荷電外，本身具有水化作用，受電解質(zhì)的影響較小。

　　（三）絮凝與反絮凝
　　混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積，因而微粒具有很高的表面由自能，這種高能狀態(tài)的微粒就有降低表面自由能的趨勢(shì)，表面自由能的改變可用2-4式表示： 　�。�2-4） 　　式中，ΔF—為表面自由能的改變值；ΔA—為微�？偙砻娣e的改變值；δs.L —為固液界面張力。對(duì)一定的混懸劑δs.L是一定的，因此只有降低ΔA，才能降低微粒的表面自由能ΔF，這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產(chǎn)生聚集。因此只有加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì)，使ζ電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢(shì)降低一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)。混懸微粒形成疏松聚集體的過(guò)程稱為絮凝（flocculation）, 加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應(yīng)控制ζ電勢(shì)在20～25mV范圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子絮凝作用大于陽(yáng)離子。電解質(zhì)的絮凝效果與離子的價(jià)數(shù)有關(guān)，離子價(jià)數(shù)增加1，絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態(tài)比較，絮凝狀態(tài)具以下特點(diǎn)：沉降速度快，有明顯的沉降面，沉降體積大，經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。 　　向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過(guò)程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。 　　混懸劑的微粒間有靜電斥力，同時(shí)也存在著引力，即范德華力。當(dāng)兩個(gè)運(yùn)動(dòng)的微粒接近時(shí)電荷的斥力增大，引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示，如圖2-1所示，斥力的相互作用能以正號(hào)表示,即 A線；引力的相互作用能以負(fù)號(hào)表示，即 B線。兩種相互作用能之和為C線。當(dāng)混懸劑中兩個(gè)微粒間的距離縮短至S點(diǎn)時(shí)，引力稍大于斥力，這是粒子間保持的最佳距離，這時(shí)粒子形成絮凝狀態(tài)。當(dāng)粒子間的距離進(jìn)一步縮短時(shí)，斥力明顯增加，當(dāng)曲線距離達(dá)到m點(diǎn)時(shí)斥力最大，微粒間無(wú)法達(dá)到聚集而處于非絮凝狀態(tài)。受外界因素影響粒子間的距離很容易進(jìn)一步縮短達(dá)到P點(diǎn)。在此點(diǎn)微粒之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互吸引，以至于在強(qiáng)引力的作用下擠出粒子間的分散介質(zhì)而使粒子結(jié)餅（cakeing），這時(shí)就無(wú)法再恢復(fù)混懸狀態(tài)。

　�。ㄋ模┙Y(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型

　　混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過(guò)程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，即小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),其溶解度與微粒大小有關(guān)。藥物的微粒小于0.1μm時(shí)，這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程式表示： 　　

　�。�2-5）㏒(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT 式中，S1、S2—分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度；σ—為表面張力；ρ—為固體藥物的密度；M—為分子量；R—為氣體常數(shù)；T—為絕對(duì)溫度。根據(jù)2-5式可知,當(dāng)藥物處于微粉狀態(tài)時(shí)，若r2＜r1，r2的溶解度S2大于r1的溶解度S1�；鞈覄┤芤涸诳傮w上是飽和溶液，但小微粒的溶解度大而在不斷的溶解，對(duì)于大微粒來(lái)說(shuō)過(guò)飽和而不斷地增長(zhǎng)變大。這時(shí)必須加入抑制劑以阻止結(jié)晶的溶解和生長(zhǎng)，以保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。