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    六、作用于血管平滑肌的抗高血壓藥

    直接作用于血管平滑肌的抗高血壓藥肼屈嗪等，能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，糾正血壓上升所致的血流動(dòng)力學(xué)異常。與其他類降壓藥不同的是，本類藥物不抑制交感神經(jīng)活性，不引起直立性低血壓及陽(yáng)萎等。久用后，其神經(jīng)內(nèi)分泌及植物神經(jīng)的反射作用能抵消藥物的降壓作用（圖26-3），從圖可見(jiàn)最重要的反射變化是：①激活交感神經(jīng)，致心輸出量和心率增加而抵消降壓作用，其增加心肌耗氧量的作用，對(duì)有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈功能不全或心臟儲(chǔ)備力差者則易誘發(fā)心絞痛。②增強(qiáng)血漿腎素活性，腎素血癥可增強(qiáng)交感活性導(dǎo)致循環(huán)中血管緊張素量增加而使血壓上升，以上缺點(diǎn)必須合用利尿藥及β受體阻斷藥加以糾正。

    直接作用于血管平滑肌的擴(kuò)血管藥可能作用于血管平滑肌細(xì)胞的興奮——收縮偶聯(lián)過(guò)程的不同部位，干予Ca2+的內(nèi)流及Ca2+自胞內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)的釋放，降低胞內(nèi)游離Ca2+及其與平滑肌收縮蛋白的相互作用等�，F(xiàn)知某些擴(kuò)血管藥可增加血管平滑肌的cGMP濃度，有的則通過(guò)開(kāi)放鉀通道使胞膜超極化而發(fā)揮作用。

    肼屈嗪

    肼屈嗪（hydralazine，肼苯噠嗪），為擴(kuò)張小動(dòng)脈的口服有效的降壓藥，對(duì)腎、冠狀動(dòng)脈及內(nèi)臟血管的擴(kuò)張作用大于對(duì)骨骼肌血管。適用于中度高血壓，常與其他降壓藥合用。

    口服吸收好，約65%～90%，給藥1小時(shí)作用達(dá)峰值，維持約6小時(shí)。其不良反應(yīng)有頭痛、鼻充血、心悸、腹瀉等。較嚴(yán)重時(shí)表現(xiàn)為心肌缺血和心衰。高劑量使用時(shí)可引起全身性紅斑性狼瘡樣綜合征，用量400mg/日，或更大，其發(fā)生率可達(dá)10%～20%，可見(jiàn)與劑量有關(guān)。將劑量降至200mg/日，上述反應(yīng)少見(jiàn)。本經(jīng)極少單用。

    米諾地爾

    米諾地爾（minoxidil，長(zhǎng)壓定），為作用強(qiáng)大的小動(dòng)脈擴(kuò)張藥，口服吸收完全，能較持久地貯存于小動(dòng)脈平滑肌中。其不良反應(yīng)有水、鈉潴留，心悸及多毛癥，促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)可能與皮膚及毛發(fā)濾泡的血流增多有關(guān)。近證明本藥激活了調(diào)節(jié)毛發(fā)桿蛋白的特殊基因而促進(jìn)毛發(fā)桿的生長(zhǎng)和成熟，故此藥可作為治療（男性）脫發(fā)藥。

    二氮嗪

    二氮嗪（diazoxide，氯苯甲噻嗪），直接舒張血管平滑肌而降壓，和米諾地爾一樣，其降壓機(jī)制部分是通過(guò)激活平滑肌細(xì)胞的IK（ATP）（ATP）所中介的鉀通道，促進(jìn)鉀外流，使胞膜超極化，Ca2+通道失活，Ca2+內(nèi)流減少。

    臨床上主要作靜脈注射用，用于高血壓危象及高血壓腦病。不作長(zhǎng)期用藥。因此不良反應(yīng)少見(jiàn)。如連用幾天后，就應(yīng)檢測(cè)血糖水平。因本藥可至高血糖癥，此為藥物激活了胰島β細(xì)胞膜的IK（ATP），降低胰島素釋放所致。

    鉀通道開(kāi)放劑吡那地爾（pinacidil），萊馬卡林（lemakalim）為一類新型抗高血壓藥物，它們激活血管平滑肌細(xì)胞膜的IK（ATP）而發(fā)揮降壓作用。

    硝普鈉

    硝普鈉（sodium nitroprusside）又稱亞硝基鐵氰化鈉（Na2Fe（CN）6NO.2H2O），屬硝基擴(kuò)張血管藥，口服不吸收，需靜脈滴注給藥，起效快，約1分鐘，停藥5分鐘內(nèi)血壓回升。其作用機(jī)制相似于硝酸酯類，能增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平而擴(kuò)張血管。

    用于高血壓危象，特別對(duì)伴有急性心肌梗塞者或左室功能衰竭的嚴(yán)重高血壓患者，治療高血壓危象一般按3μg/kg/分滴注，通過(guò)調(diào)整滴注速度來(lái)維持血壓于所需水平。

    由于該藥能擴(kuò)張動(dòng)、靜脈、降低前、后負(fù)荷而改善心功能，用于難治性心衰。

    該藥遇光易破壞，故滴注的藥液應(yīng)新鮮配制和避光。

    不良反應(yīng)有嘔吐、出汗、頭痛、心悸，均是過(guò)度降壓所引起。本藥毒性較你，在體內(nèi)產(chǎn)生的CN-，在肝中被轉(zhuǎn)化成SCN-，后者基本無(wú)毒，經(jīng)腎排泄。但連用數(shù)日后，SCN-在體內(nèi)蓄積，其濃度超過(guò)20mg/100ml時(shí)，可致中毒，因此宜監(jiān)護(hù)SCN-的濃度。